替羅非班治療卒中預警綜合征的療效及安全性觀察

林傳行

（賀州市人民醫院神經內科，廣西 賀州 542800）

卒中預警綜合征（Stroke warning syndrome,SWS）[1]是一種腦卒中,以反復發作、持續時間短、易逐漸加重為特征。有相當一部分患者在接受溶栓治療后，仍存在病情進展的情況。我院對靜脈溶栓后仍出現癥狀波動的卒中預警綜合征患者使用替羅非班進行治療，取得了良好的效果。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準: （1）24 h 內有3 次或3 次以上的短暫、固定和局灶性神經功能障礙癥狀，符合卒中預警綜合征的診斷標準，表現出運動和(或) 感覺癥狀, 伴或不伴構音障礙，無皮質損害表現；（2）給藥前，至少處于1 次臨床發作中，發作持續時間＜6.0 h，參照中國急性缺血性腦卒中診治指南，予標準流程靜脈溶栓；（3）至少完成1 次臨床隨訪（從開始治療到隨訪的時間≥3 個月）。排除標準: （1）頭部 CT 或 MRI 提示顱內出血；（2）MRA、CTA 或DSA 等血管檢查顯示，頸部或顱內的責任動脈出現嚴重的狹窄或閉塞；（3）伴有多器官衰竭；（4）出血性體質或有出血性疾病的患者；（5）有溶栓和抗栓的禁忌證。收集2020—2022 年在賀州市人民醫院神經內科住院的接受靜脈溶栓治療后仍出現癥狀波動，并序貫給予替羅非班治療的卒中預警綜合征患者13 例作為觀察組，其中男8 例,女5 例；年齡（56.69±6.39）歲；其中內囊預警綜合征9 例, 腦橋預警綜合征4 例。另收集2017—2019年在賀州市人民醫院神經內科住院的接受靜脈溶栓治療后仍出現癥狀波動，并序貫給予氯吡格雷或阿司匹林治療的卒中預警綜合征患者11 例作為對照組，其中男6 例, 女5 例；年齡（58.36±5.26）歲；其中內囊預警綜合征9 例, 腦橋預警綜合征2 例。兩組的性別組成、平均年齡、入院NIHSS 評分、吸煙史、飲酒史、合并高血壓和糖尿病比率等無顯著性差異(P＞0.05) ,具有可比性，見表1。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 觀察組在靜脈溶栓后24 h 內再次出現癥狀波動，急查頭顱CT 排除腦出血后予替羅非班靜脈泵入，按每分鐘0.1 μg/kg 走速持續泵入，維持24 h，在停用替羅非班前4 ～6 h 予口服75 mg 氯吡格雷+100 mg 阿司匹林腸溶片抗血小板聚集；對照組在靜脈溶栓后24 h 內再次出現癥狀波動，急查頭顱CT 排除腦出血后予口服氯吡格雷75 mg 或阿司匹林腸溶片100 mg，24 h 后使用75 mg 氯吡格雷+100 mg阿司匹林腸溶片。兩組病人都給予對癥支持治療，包括強化他汀治療、改善腦代謝、調節血壓等。

1.2.2 療效評估 （1）統計使用藥物后仍出現TIA 樣癥狀發作的患者；（2）出院前完善頭顱MRI，統計出現DWI 高信號的患者；（3）評估出院時NIHSS 評分；（4）記錄隨訪發病90 d 后的mRS 評分。

1.2.3 不良事件 經臨床觀察及影像學評估，如實記錄病例出現腦、胃腸道、尿道、口鼻等器官出血的情況。

1.2.4 統計學分析方法 采用SPSS 28.0 軟件進行數據分析，計量資料采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者用藥后出現TIA 樣癥狀發作情況比較

觀察組：11 例再次出現TIA 樣癥狀發作, 出現率84.62%。對照組：10 例再次出現TIA 樣癥狀發作,出現率90.91%。兩組TIA 樣癥狀發作患者比例相近，差異無統計學意義(P＞0.05) 。見表2。

表2 兩組患者治療后情況比較

2.2 兩組患者24h 內TIA 樣癥狀停止發作情況比較

在24 h 內，觀察組中有8 例患者的TIA 樣癥狀停止發作，24 h 后未再出現TIA 樣癥狀發作，控制率61.54%；對照組中有2 例患者的TIA 樣癥狀停止發作，24 h 后未再出現TIA 樣癥狀發作，控制率18.19%。觀察組用藥后24 h 內TIA 樣癥狀停止發作患者的比例明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05) 。見表2。

2.3 兩組患者出院時NIHSS 評分情況比較

出院時，觀察組NIHSS 評分（1.846±1.344）分，對照組NIHSS 評分（3.909±2.586）分，觀察組明顯低于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05) 。見表2。

2.4 兩組患者進展為腦梗死情況的比較

觀察組出院前完善頭顱MRI 時發現10 例DWI高信號, 進展為急性腦梗死的比率為76.92%；對照組出院前完善頭顱MRI 時發現10 例DWI 高信號, 進展為急性腦梗死的比率為90.91%。兩組患者進展為腦梗死患者比例相近，差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

2.5 兩組患者3 個月后mRS 評分比較

觀察組患者3 個月后mRS 評分(0.923±0.264)分,對照組為(1.818±0.295) 分。觀察組3 個月后mRS 評分明顯優于對照組(P＜0.05)。見表2。

2.6 兩組患者不良事件發生情況

觀察組有2 例出現牙齦出血，對照組有1 例出現牙齦出血，均為一過性，予棉球壓迫后出血停止，未發現其他部位出血，兩組出血等不良事件發生比例比較，P＞0.05。見表2。

3 討論

卒中預警綜合征最初是由澳大利亞的Donnan等[2]提出的。其認為，卒中預警綜合征是24 h 之內重復發生至少3 次刻板樣發作的短暫運動、感覺障礙癥狀，涉及面部、上肢、下肢的2 個或2 個以上部位，且沒有皮層受累表現的一類臨床綜合征。Staaf 等[3]則將發生卒中預警綜合征的時間范圍設定為72 h，隨后又有研究將這一范圍界定為48 h 及7 d，按累及部位可分為內囊預警綜合征、腦橋預警綜合征、胼胝體預警綜合征[4-5]。

卒中預警綜合征在臨床上并不多見，在其發生發展的早期階段，有很高的向腦梗死進展的危險。其7 d 內進展為腦梗死的概率達60%，且臨床預后不良[6]。研究表明，卒中預警綜合征的發病機理復雜，臨床特征為病情反復發作、逐漸惡化，易發展為永久性腦梗死，預后較差。有研究[2-3]提示在積極的治療下，仍有高達71.2% ～87.5% 的患者轉化為腦梗死。卒中預警綜合征的發病機制尚不十分明確，有研究提出可能的發病原因包括穿支動脈低灌注、血流動力學改變、梗死周邊去極化、大動脈狹窄、血管炎等[7-10]。

TASSI 等[1]對18 例接受rt-PA 靜脈溶栓治療的卒中預警綜合征患者的研究顯示, rt-PA 靜脈溶栓治療未能使患者獲益，但安全性較好。本研究中的卒中預警綜合征患者均是在經過靜脈溶栓之后，仍出現不同程度的癥狀波動、進展，也間接提示卒中預警綜合征經靜脈溶栓后仍可能進一步進展，這與國際上的研究結果是一致的。隨著近幾年MRI 血管壁高分辨成像技術的出現，有研究提示在CTA 或MRA、DSA 上沒有陽性發現的卒中預警綜合征患者，應用MRI 血管壁高分辨成像技術可以發現卒中預警綜合征病灶的責任穿支動脈壁上有不穩定斑塊[11-12]，而不穩定斑塊容易破裂，反復形成血栓，這也為卒中預警綜合征的反復、刻板發作現象提供了一定的理論支持。有研究指出，溶栓藥物對卒中預警綜合征患者的治療效果欠佳是溶栓后卒中預警綜合征仍容易反復發作的原因之一[13]。在本研究中，大部分卒中預警綜合征患者經常規的MRA 或CTA 檢查都未發現明顯大血管狹窄，使用替羅非班治療經靜脈溶栓后仍存在癥狀波動的卒中預警綜合征取得了良好的效果。替羅非班是一種新型的抗血小板藥物[14]，它可以與血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體結合，從而對血小板的聚集進行抑制。與血小板聚集有關的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體，是血栓形成的終極公共途徑[15]。研究表明，替羅非班具有起效快、高效、可逆的特點〔靜脈使用5 min 起效，達峰時間＜30 min，1 h 內可達到穩定血藥濃度，半衰期短（1.4 ～1.8 h）〕，而口服阿司匹林或噻吩吡啶類抗血小板藥物起效相對較慢。替羅非班相對于阿司匹林或噻吩吡啶類抗血小板藥物具備快速終止缺血性腦血管病的復發、臨床癥狀進展等優點，同時出血風險相對較低[16]，而考慮到患者使用了靜脈溶栓藥物，出血風險較高，我們使用的劑量是0.1 μg/kg 每分鐘維持24 h，前30 min 并沒有使用負荷量。在采用替羅非班治療后，卒中預警綜合征患者的癥狀得到有效控制，發作頻次、NIHSS 評分、轉化為腦梗死患者比例降低，同時并未增加出血風險。阿司匹林、氯吡格雷起效慢，即使采用負荷劑量仍需要4 ～6 h 起效。國內最新急性缺血性腦卒中診治指南[17]中指出，在溶栓后24 h 內可酌情使用阿司匹林、氯吡格雷等常規抗血小板藥物。對照組病例只是進行常規劑量單抗治療（阿司匹林100 mg 或氯吡格雷75 mg），起效慢，血藥濃度不足，因而療效差，病人癥狀難以控制，容易進一步加重。在國際上類似研究中，使用替羅非班治療卒中預警綜合征取得了良好的效果。Li 等[18]曾選取23 例內囊預警綜合征患者進行研究，其中15 例使用替羅非班治療，8 例未使用替羅非班〔使用阿司匹林和（或）氯吡格雷、阿替普酶〕治療。在替羅非班治療組15 例患者中，有4 例是因用阿替普酶溶栓后病情加重而再次使用替羅非班治療的。所有患者使用替羅非班的方法均為前30 min 予負荷劑量每分鐘0.4 μg/kg 注入，然后以每分鐘0.1 μg/kg 繼續治療。9 例患者（60%）在使用替羅非班負荷劑量之后癥狀完全消失，沒有再出現類似TIA 樣癥狀發作。在使用替羅非班治療后，有11 例患者（73.3%）在24 h內NIHSS 評分降低至0 分，3 個月預后良好率（mRS評分≤2 分）為100%（15 例）。在非替羅非班組8例患者中，有2 例接受了阿替普酶靜脈溶栓。在24 h內，僅2 例患者（25%）的NIHSS 評分降低至0 分，3 個月預后良好率（mRS 評分≤2 分）為87.5%（7例）。兩組24 h 內NIHSS 評分降低至0 分比率、3 個月預后良好率對比，差異有統計學意義（P＜0.05）。提示替羅非班在治療卒中預警綜合征上具有更好的療效。兩組患者住院期間未出現顱內出血等嚴重不良事件，提示替羅非班在治療卒中預警綜合征上安全性較好，其中有4 例患者在使用替羅非班前，已經使用阿替普酶溶栓，提示靜脈溶栓后使用替羅非班的安全性較好。在我們的研究中，兩組出血等不良事件發生比例比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示靜脈溶栓后使用替羅非班是安全的。有指南指出使用靜脈溶栓藥物后2 h，必要時可使用替羅非班[19]。在我們的研究中，病人在溶栓后表現出了不穩定的癥狀，再次檢查頭部CT，排除了腦出血的可能，立即予替羅非班治療。考慮到出血風險，按每分鐘0.1 μg/kg 的劑量治療，這可能是導致在我們的研究中，大部分患者在使用替羅非班初期仍存在癥狀波動的原因，而用藥后24 h 內TIA 樣癥狀停止發作患者的比例達61.54%，說明替羅非班控制卒中預警綜合征的效果良好，與國際上的研究基本一致。在國內外多項研究[18,20-21]中，阿替普酶溶栓后的卒中患者立即使用替羅非班負荷劑量，并未增加出血風險，提示靜脈溶栓后使用替羅非班的安全性較好。在Li 等的研究中，有4 名患者在使用替羅非班后仍出現癥狀波動，再次使用負荷劑量（前30 min 予負荷劑量每分鐘0.4 μg/kg 注入，然后以每分鐘0.1 μg/kg 繼續治療）替羅非班后，患者的癥狀立即得到控制，未再波動，其中2 名患者為溶栓后患者，提示在癥狀反復波動卒中預警綜合征的治療中可嘗試使用更大劑量的替羅非班使患者獲益，但該研究的樣本量較小，研究結論尚需通過大樣本隨機對照試驗加以驗證。在我們的研究中，對照組僅接受了單抗治療，主要是在靜脈溶栓后24 h 內使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物。根據最新中國急性缺血性腦卒中診治指南[17]，在排除腦出血的前提下，可于靜脈溶栓24 h 內根據病情酌情使用抗血小板藥物。抗血小板藥物使用不足可能是本研究中對照組療效不佳的原因之一。目前有很多研究[22-24]提示靜脈溶栓后，可進行雙抗治療，甚至是負荷劑量（阿司匹林100 mg+氯吡格雷300 mg）抗血小板聚集治療。對于靜脈溶栓后出現癥狀波動的卒中預警綜合征患者，聯合使用阿司匹林100 mg+ 氯吡格雷300 mg 進行強化抗板治療可取得一定的療效。但與該療法相比，聯合使用替羅非班的療效更佳[18]。

綜上所述，在靜脈溶栓后仍出現癥狀波動的卒中預警綜合征患者使用替羅非班進行序貫治療是安全有效的，這為使用替羅非班治療卒中預警綜合征提供了參考依據。但本研究樣本量較小，觀察指標較少，且可能存在抽樣偏倚，因此研究結論仍需要大樣本的隨機對照研究進一步證實。經積極治療后，仍有部分患者控制治療效果欠佳，結合國內外文獻可知，此類患者可嘗試使用負荷劑量替羅非班，甚至多次使用負荷劑量，維持更長時間，以減少卒中預警綜合征波動癥狀，降低卒中預警綜合征轉變為腦梗死的比例，使患者獲益。