Graves病合并自身免疫性肝病1例并文獻復習

黃 蝶,張鑫赫,佟 靜,林旭勇,李異玲

甲狀腺功能亢進癥導致肝損傷的原因有甲狀腺激素增多引起的損傷、抗甲狀腺藥物治療引起的藥物性肝損傷(DILI)及可能合并的其他肝臟疾病等[1,2]。Graves病(Graves' disease,GD)是一種全身性自身免疫性疾病,也是甲狀腺功能亢進癥最常見的表現形式。2010年一項研究報道,另一種自身免疫性疾病,如類風濕關節炎、惡性貧血、系統性紅斑狼瘡等在GD患者的發生率為9.7%,在橋本甲狀腺炎的發病率為14.3%[3]。近年來,部分文獻報道了GD合并自身免疫性肝病,尤其是自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH),但合并原發性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis,PBC)或合并重疊綜合征(overlap syndrome,OS)的情況還比較少見。本文報道了1例GD患者在治療期間反復出現肝功能異常,經肝活檢組織病理學檢查證實其合并PBC-AIH OS,經積極治療后病情明顯緩解。

1 病例摘要

患者女,68歲。主因“惡心嘔吐1月,皮膚眼黃半月”于2020年12月17日入院。

患者于1月前無明顯誘因出現惡心嘔吐,嘔吐物為胃內容物,伴心悸、頭暈,無發熱,就診于當地醫院治療未見好轉。半月前出現眼黃和皮膚發黃,伴皮膚瘙癢,尿色加深,大便色淺,無乏力、腹痛,飲食睡眠差。近1月來體質量減輕4 kg。否認肝炎、結核病史,否認高血壓、糖尿病病史,否認飲酒和用藥史。查體：血壓148/82 mmHg。神志清楚,營養中等,皮膚及鞏膜黃染,無突眼,甲狀腺無腫大且未聞及血管雜音。心率102次/分,腹軟,無壓痛、反跳痛,肝脾肋下未觸及。實驗室檢查：血清AST 475 U/L,ALT 297 U/L,ALP 112 U/L,GGT 125 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 324 μmol/L,DBIL 254 μmol/L;血清FT4 34 pmol/L,FT3 10 pmol/L,TSH 0.0093 mIU/L,TPOAb >1000 IU/mL,TGAb 140 IU/mL,TRAb 40 IU/L; PT 17 s (PTA 58%),APTT 43 s,INR 1.4;血常規、腎功能、腫瘤標志物、免疫球蛋白(IgG/M/A)均未見異常;自身免疫抗原抗體譜和甲乙丙型肝炎病毒標記物均為陰性。超聲檢查提示甲狀腺腺體回聲減低不均勻,肝實質回聲粗糙,膽囊壁略增厚;肝臟硬度檢測(LSM)為19 kPa;MRI提示膽囊炎;膽道MRCP未見膽道梗阻。臨床診斷：GD,肝損傷原因待查。給予護肝、退黃、控制心率等治療。在住院治療第6天,因黃疸不退,行雙重血漿分子吸附系統治療1次,顯著降低了血清膽紅素水平。同時,給予甲強龍40 mg靜脈滴注3 d,再20 mg靜脈滴注3 d,血清TBIL 85 μmol/L,DBIL 68 μmol/L。住院18 d,患者癥狀好轉,復查肝功能,血清AST 83 U/L,ALT 184 U/L,ALP 104 U/L,GGT 232 U/L,TBIL 65 μmol/L,DBIL 55 μmol/L,出院。出院后,繼續給予甲潑尼龍20 mg.d-1口服,每兩周減1片至停。另給予雙環醇和熊去氧膽酸口服治療。

針對甲狀腺素毒癥,內分泌科醫師評估后建議待肝功能好轉后行131I治療。但是,患者出院后于當地醫院接受甲巰咪唑口服。患者訴服藥1個月后復查肝功能正常,甲狀腺素水平恢復正常。患者繼續服藥2個半月后復查肝功能出現轉氨酶升高而停用甲巰咪唑,口服護肝藥,2周和4周后再次復查轉氨酶和甲狀腺素升高,患者遂于2021年4月21日第二次住入我院。查體無新的異常。血清AST 212 U/L,ALT 84 U/L,ALP 137 U/L,GGT 194 U/L,ALB 32 g/L,TBIL 30 μmol/L,DBIL 21 μmol/L;血清FT4 24 pmol/L,FT3 8 pmol/L,TSH 0.0009 mIU/L,TPOAb 183 IU/mL,TGAb 18 IU/mL;血常規、腎功能、腫瘤標志物、免疫球蛋白、凝血功能均未見異常;自身抗體譜仍為陰性。肝膽脾超聲檢查未見明顯改變。入院第3天經患者和家屬簽署知情同意書后,行肝活檢,病理學檢查提示大部分肝組織匯管區擴張,中度至重度界面炎,可見密集的淋巴細胞聚集,并包繞膽管。靜脈周圍(腺泡區3)細胞壞死,肝細胞板破裂,淋巴細胞浸潤。MUM1免疫組化染色顯示門脈區漿細胞浸潤明顯。CK7染色顯示門脈周圍肝細胞和匯管區發生強烈的膽管反應(圖1)。根據臨床特征和肝組織學表現,最后診斷為GD,AIH-PBC OS,給予熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)聯合糖皮質激素和免疫抑制劑治療,即甲潑尼龍40 mg.d-1口服,每兩周減一片,最后4 mg維持。UDCA 0.25 g口服,3次/d。1個月后加入嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil,MMF)0.5 g.d-1,患者無不適。2周后加量至0.75 g.d-1,最后1.0 g.d-1維持。在肝功能恢復以后,接受了放射性131I治療,1周后甲狀腺功能恢復正常。患者恢復良好,連續6個月復查肝功能均正常,甲狀腺功能基本正常,加用左甲狀腺素鈉片治療甲狀腺功能減退癥,目前仍在密切隨訪。

圖1 肝組織病理學表現A：肝組織匯管區擴張,中度至重度界面炎,可見密集的淋巴細胞聚集,并包繞膽管(HE,200×);B：靜脈周圍(腺泡區3)壞死,肝細胞板破裂,淋巴細胞浸潤(HE,200×);C：門脈區漿細胞浸潤明顯(MUM1染色,200×);D：門脈周圍肝細胞和匯管區發生強烈的膽管反應(CK7染色,200×)

2 討論

肝功能異常在新診斷和未經治療的甲狀腺功能亢進癥患者較為常見,其發生率為15%～78%[4-6],可發生于各年齡段,女性多見。AIH是一種復雜的免疫功能紊亂介導的慢性炎癥性肝病,主要發生于中年女性。AIH患病率逐漸升高。最近的一項薈萃分析總結了AIH的全球患病率為17.44/10萬[7]。AIH的臨床特點包括血清轉氨酶水平升高、高IgG血癥、血清自身抗體陽性,組織學表現包括漿細胞浸潤和界面性肝炎[8]。GD與AIH關系密切,兩者合并時抗核抗體通常呈陽性[9]。肝酶升高水平會因甲狀腺疾病而差異很大。如果最初的肝酶異常歸因于甲狀腺功能亢進,那么AIH的診斷可能會延遲[10,11],可能在免疫抑制治療周期停止后或治療過程中才變得明顯[12]。研究發現,10.2%～13.6%AIH患者自身抗體陰性,約10% IgG水平正常[13]。所以,自身抗體陰性和IgG正常也不能排除AIH,這極大地增加了AIH的診斷難度,通常需要肝組織穿刺活檢才能明確。

PBC是一種慢性膽汁淤積性疾病,其特征是慢性和破壞性的小膽管肉芽腫性淋巴細胞性膽管炎,血清學標志是抗線粒體抗體(antimitochondrial antibodies,AMA)陽性和IgM升高[14]。據報道16.3%甲狀腺疾病與PBC相關。PBC患者橋本甲狀腺炎患病率為10.2%～20.4%,GD患病率為1.6%～3.2%,但甲狀腺疾病的存在并不影響肝臟疾病的發生或PBC的自然史[15,16]。甲狀腺疾病與AMA陰性的PBC患者相關性顯著高于AMA陽性的PBC患者[15]。當GD合并膽汁淤積性黃疸時,PBC的存在應當考慮[17]。這時,AMA可能為陰性[9]。另外AIH是PBC最常見的肝內合并癥,AIH患者存在膽汁淤積時,應排除OS的可能性[18]。PBC、AIH和GD的發病機制都是系統性免疫功能紊亂、遺傳因素和環境因素之間相互作用造成的,細胞毒性T淋巴細胞抗原-4可能在三種疾病發病機制中起重要作用[19-21]。然而,具體機制尚不清楚,需要進一步的研究和探討。

當甲狀腺功能亢進癥合并嚴重的肝損傷時,血液濾過吸附治療和糖皮質激素的應用有助于對重度甲狀腺功能亢進癥的控制和肝病的恢復,從而能夠安全的使用131I治療。131I是肝功能不全患者的首選治療方法[22],同時也是治療抗甲狀腺藥物引起的嚴重肝毒性患者的有效方法[23]。手術是甲狀腺毒癥伴肝功能不全患者的可接受的治療方案,手術后患者甲狀腺功能正常狀態的恢復比放射性碘治療更快,但根據肝功能不全的嚴重程度,可能會增加并發癥發生的風險[24]。本例患者在充分改善肝功能后進行了131I治療,目前甲狀腺功能亢進癥已治愈。糖皮質激素是AIH的一線治療藥物,MMF已被證明在誘導和持續緩解方面作為一線治療是安全有效的,但目前它主要作為對一線藥物治療應答不完全或不耐受的二線治療[8,25]。UDCA適用于所有肝臟生化水平升高的PBC患者[26]。本例患者在接受糖皮質激素、MMF和UDCA治療后癥狀得到明顯的緩解,隨訪發現恢復良好。

綜上所述,當甲狀腺功能亢進癥患者出現肝功能不全或膽汁淤積,尤其是反復出現時,需要首先排除其他原因,例如藥物、病毒性疾病。即使血清自身抗體陰性,也應該早期考慮可能伴隨的自身免疫性肝病,并盡早行肝活檢,以便更好地診斷和治療。