從脾與能量代謝認識慢性胃炎“炎-癌轉化”發生機制

田依冰 李中玉 溫艷東

(1 中國中醫科學院西苑醫院,北京,100102; 2 中國中醫科學院眼科醫院,北京,100000)

胃癌作為消化道常見惡性腫瘤,位居我國惡性腫瘤發病率第3位[1]。最新流行病學調查顯示,2020年全球胃癌新發及死亡病例分別為108.91萬和76.88萬,尋找胃癌防治的有效措施刻不容緩[2]。根據Correa級聯反應模式,慢性胃炎(Chronic Gastritis,CG)是胃癌發生的獨立危險因素[3]。長期慢性“非可控性炎癥”可使病變從感染或自身免疫性炎癥演變為腫瘤,這種從“炎癥反應-癌前病變-癌癥”的發展過程稱為“炎-癌轉化”[4]。中醫認為脾虛是CG“炎-癌轉化”的基本病機。近來研究發現,脾的生理功能與線粒體能量代謝過程極為契合,且胃黏膜“炎-癌轉化”過程中能量代謝異常表現與脾虛及病理產物所致胃黏膜損傷的表現高度一致,提示CG“炎-癌轉化”過程可能與機體能量代謝有關。基于研究進展和中醫傳統理論,本文將從脾與能量代謝角度論述CG“炎-癌轉化”發生機制,以期深入了解胃黏膜“炎-癌轉化”的病理演變過程,為臨床診療提供客觀化依據。

1 “中醫脾——線粒體相關”學說

中醫認為脾為“后天之本”“氣血生化之源”“與胃以膜相連”,共同掌管水谷津液在人體中的受納與運化,并將營養物質輸送全身,供給機體各部所需能量及物質,維持人體正常生理活動。現代醫學認為,機體的主要能量來源是人體細胞在線粒體中進行的三羧酸循環產生三磷酸腺苷(Adenosine Triphosphate,ATP)這一能量代謝過程。由此,劉友章教授提出了“中醫脾——線粒體相關”學說,認為線粒體的功能特點與中醫“脾”的生理功能多有共通[5]。

1.1 脾主運化與線粒體能量代謝過程相似 “脾者,裨也”。《瘍醫大全》中對其描述為“在胃之下,裨助胃氣,以化谷也”。飲食物通過消化道進入人體后,由胃受納,不斷化生為水谷精微,游溢布散,輸送于脾,“脾氣散精,上歸于肺……水精四布,五經并行,合于四時五臟陰陽”,從而滋養人體各部的組織器官,維持其功能運轉。此即為脾最主要的生理功能——主運化。該過程恰與食物的消化、吸收及營養物質轉送入血至全身進行能量代謝的過程相吻合。線粒體作為人體的“能量工廠”,廣泛分布于全身各細胞內。通過三羧酸循環和氧化磷酸化,參與營養物質的能量轉化代謝過程,將糖類、脂質、蛋白質等“水谷精微”轉化為ATP以供能。中醫認為“氣”是維持人體正常活動的根本,脾主運化以“生氣”,正是線粒體中生物氧化供能過程的體現[6]。

1.2 脾虛與線粒體能量代謝異常表現一致 脾為中土,運化水谷精微,滋養臟腑經絡以供應人體正常功能。若脾虛失司則水谷不歸正化,全身各臟器無以滋養,則出現一系列臟器功能低下的表現,如《脾胃論·肺之脾胃虛論》記載:“脾胃之虛,怠惰嗜臥,四肢不收……體重節痛,口苦舌干,食無味,大便不調,小便頻數,不嗜食,食不消。”線粒體作為機體三大營養物質生物氧化和氧化磷酸化產生能量的主要細胞器,其能量代謝紊亂,不僅會影響葡萄糖、蛋白質、脂質等營養物質的合成與轉化過程,還可影響核酸和水液的代謝[7]。研究發現,機體出現脾虛證候時,常伴有線粒體能量代謝降低現象[8]。線粒體功能障礙,糖酵解過程受抑制,ATP及葡萄糖生成減少,與機體出現神疲乏力、四肢倦怠等能量不足的表現密切相關。蛋白質消化吸收過程受阻,則表現為食欲下降、消瘦、乏力等,上述表現均與脾虛癥狀類似。此外,脂類代謝障礙所致血脂異常也多與中醫脾虛生痰、脾虛生濕等有關[9]。基于上述認識,脾的生理功能與線粒體能量代謝高度相關。

2 脾虛貫穿CG“炎-癌轉化”全過程

CG“炎-癌轉化”即“CG-胃癌前病變-胃癌”的發展過程。其中,胃癌前病變是萎縮性胃炎向胃癌進展的重要環節,主要包括腸上皮化生和異型增生[10]。中醫認為,胃癌前病變的發生與脾虛關系密切,并受氣滯、濕(痰)阻、血瘀等病理產物的影響,積聚于胃脘,損傷胃膜而生[11]。其中,正虛(脾虛)是“炎-癌轉化”的內在因素,邪盛(濕、痰、瘀等)是“炎-癌轉化”的重要條件[12]。

2.1 脾虛是CG“炎-癌轉化”的發病基礎 中醫發病理論認為,疾病的產生與變化不外乎邪氣對機體的損害與正氣抵抗損害之間的矛盾斗爭過程。邪氣之所以能夠侵襲人體而致病,多由正氣虛弱無以抵御外邪所致,即所謂“邪之所湊,其氣必虛”。脾作為后天之本,具有化生氣血、護衛機體的作用,在疾病的發生發展中發揮重要作用。正如《黃帝內經》所云:“谷氣通于脾,六經為川,腸胃為海……五臟皆得胃氣,乃能通利。”

李杲在《脾胃論》一書中,對脾胃學說進一步完善發展,提出了“內傷脾胃,百病由生”的觀點,認為“百病皆由脾胃衰而生也”。CG患者發生胃黏膜“炎-癌轉化”的原因亦多以脾虛為本。脾胃受損,加之受情志不和、飲食失調、外邪犯胃(幽門螺桿菌感染等)、藥物所傷及先天稟賦不足等致病因素的影響,損傷脾胃,致使中焦氣機升降失調,脾胃失于運化,導致濕(痰)阻、血瘀等各種病理因素產生,進一步加重對脾胃的損傷。病變日久,中氣更虛,血行無力,痰瘀交阻,化毒損膜,逐漸進展為胃癌。本團隊在前期有關中醫證型與胃黏膜病理演變過程的相關性研究中發現,脾胃虛弱存在于胃黏膜“炎-癌轉化”的各個階段,尤其在萎縮及腸化階段更為顯著[13]。

2.2 脾虛所致濕、痰、瘀等病理產物是“炎-癌轉化”的驅動因素 現代研究顯示,胃黏膜“炎-癌轉化”過程除了與脾虛有關,氣滯、痰阻、濕熱、血瘀等病理因素也在其中發揮重要作用。程若東等[14]研究發現,脾胃虛弱證多見于胃黏膜萎縮及腸化,胃絡瘀血證則與異型增生密切相關。胃黏膜病理演變過程中,中醫證候有“正虛”向“標實”發展的趨勢,提示瘀血等病理產物或是胃黏膜發生“炎-癌轉化”的關鍵因素。胃癌前病變發病過程中,存在著“因虛夾邪,因實致虛”的病機演變趨勢,“本虛標實”的證候表現始終貫穿其中[15]。

《臨證指南醫案》提到“脾宜升則健,胃宜降則和”。一方面,脾胃位居中焦,是全身氣機升降之樞紐。脾胃虛衰,氣機升降失調,則脾不可升,胃無以降,水谷精微不得運化,水反為濕,谷反為滯,濕阻、食停壅塞于胃;氣機阻滯日久,血行不暢,瘀血與痰濁、濕熱等相互黏結,日積月累,濁毒內生,損傷胃絡,促使胃黏膜從炎癥反應向癌癥轉化。另一方面,以上病理產物堆積,阻礙中焦氣機,脾氣無以生發,脾胃失健,進一步加速了濕濁、痰飲、氣滯、瘀血等致病因素的產生,化毒損膜。邪毒致病多耗傷人體正氣,邪盛正衰,則病情遷延,毒瘀黏結,留滯于虛損之處,致使“虛者更虛”“實者愈實”,逐漸出現胃黏膜組織異常改變,最終形成腫瘤[16]。

3 線粒體能量代謝與胃黏膜“炎-癌轉化”的相關性

3.1 “脾虛”與線粒體功能低下均可導致胃黏膜損傷 脾虛是胃黏膜“炎-癌轉化”的基本病機,有研究表明線粒體的退變是脾氣虛的病理基礎,胃黏膜的損傷即是由各種細胞器的退行性病變所致[17]。胡齊等[18]發現脾虛大鼠存在脂質過氧化損傷及細胞能量代謝障礙,而大鼠灌胃給藥四君子湯后則上述損傷均有所改善,提示健脾益氣法可改善線粒體功能,從而對能量代謝產生影響。此結果表明,能量代謝異常可能是脾虛所致胃黏膜出現萎縮、腸化生、異型增生等病理組織學變化的內在表象。張家祥等[19]研究顯示,線粒體功能受損可使其啟動自噬,誘導糖代謝重編程,增強炎癥反應,導致胃黏膜細胞凋亡程序失衡,促進“炎-癌轉化”的發生。以上研究均提示,脾虛在胃黏膜“炎-癌轉化”過程中,或可通過影響線粒體能量代謝在胃黏膜損傷過程中發揮作用。

3.2 “痰濕”“血瘀”等病理產物的產生與線粒體能量代謝密切相關 在脾虛的基礎上,痰濕、瘀血等病理產物也在胃黏膜病理演變過程中起著重要的推動作用。有研究發現,脾虛所致“濕阻”“血瘀”等也與線粒體能量代謝有關。楊旭等[20]模擬濕阻中焦證大鼠,發現模型組大鼠Na+-K+-ATP酶活性降低,線粒體能量代謝功能減弱。林海鳴等[21]發現,水濕困脾大鼠體內氧化損傷指標升高,自由基清除酶活性下降,細胞線粒體功能減低,電鏡下顯示部分線粒體明顯腫脹。運用中藥“培土制水”法可使線粒體功能恢復。魚藤酮作為線粒體呼吸鏈中復合物Ⅰ的經典抑制劑之一,會引起線粒體功能紊亂、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)生成增加,參與“痰濁”“瘀血”的形成[22]。線粒體不僅是細胞有氧呼吸及能量代謝的主要場所,也是細胞凋亡的重要環節。ROS可以調節細胞功能,參與細胞分化過程。線粒體功能障礙會導致線粒體DNA(Mitochondrial DNA,mtDNA)損傷甚或突變,引起腫瘤產生。研究顯示,mtDNA變異在胃癌的發生發展中起著重要作用[23]。由此可見,線粒體能量代謝在胃黏膜“炎-癌轉化”過程中十分關鍵。以上研究結果可為探究胃黏膜“炎-癌轉化”發病機制的微觀生物學表象,提供一些新的參考思路。

4 從脾與能量代謝論治胃癌前疾病

目前西醫對胃癌前疾病的治療主要是以根除幽門螺桿菌為主,并配合抑制環氧合酶、保護胃黏膜、葉酸、促進胃動力等其他對癥治療方案,但并無特效治療藥物[24]。中醫藥在胃癌前疾病辨證診治方面有著突出的優勢,在逆轉腸化、防治癌變等方面療效顯著[25]。《傷寒論·辨脈法》中提到:“中焦不治,胃氣上沖,脾氣不轉,胃中為濁,榮衛不通,血凝不流。”正是胃癌前疾病脾胃虛弱,以致痰濁、血瘀等病理產物產生,化毒損膜,引發胃癌的病機表現。中醫采用健脾活血法治療胃癌前疾病,可改善胃黏膜完整性,提高胃蛋白酶活性,甚至逆轉萎縮、腸化等病理改變[26]。研究顯示,健脾益氣類中藥能提高線粒體Na+-K+-ATP酶活性,運用健脾祛痰活血類方藥可影響細胞線粒體自噬相關蛋白的表達,增強線粒體能量代謝,維持細胞內環境的穩定[27]。

綜上所述,脾虛作為CG向胃癌轉化過程中的關鍵病機,對胃黏膜“炎-癌轉化”的影響越來越受到學術界的關注。脾虛與線粒體能量代謝密切相關,二者與胃黏膜損傷的相關性也已逐漸被證實,揭示脾與能量代謝在胃黏膜“炎-癌轉化”過程中的作用機制,可為臨床研究提供新的參考。從“宏觀與微觀相結合”“中西醫相結合”的角度,更加全面認識了胃黏膜“炎-癌轉化”過程,可使臨床診治胃癌前疾病更為順利,同時能進一步發揮中醫在疾病二級預防中的作用。