中醫學對卵巢癌核心病機的認識及臨證應用概述

張 龍 田建輝 姚嘉良 楊 蘊 陳子琦 程 璽

(1 上海中醫藥大學附屬市中醫醫院,上海,200071; 2 復旦大學附屬腫瘤醫院,上海,200032)

卵巢癌是女性生殖系統常見的3大惡性腫瘤之一。近20年以來中國女性卵巢癌發病率和死亡率總體呈上升趨勢,與歐洲、北美等發達地區卵巢癌發病率、死亡率每年下降1%～2%不同,形勢更為嚴峻[1-2]。

盡管惡性腫瘤的前期篩查診斷和綜合防治舉措早已提上日程,但卵巢癌因解剖部位特殊、現有技術局囿等因素導致篩查困難,且早期多無明顯臨床癥狀,往往容易被忽視,發現時已至中晚期,生存期因病情進展而減少。雖然尚無全國水平的相關數據,但一項中國香港地區的回顧性研究結果顯示,卵巢癌5年相對生存率由Ⅰ期的90.2%降至Ⅳ期16.1%[3-4]。目前手術聯合含鉑藥物化療仍是卵巢癌患者前期標準治療方案,但70%～80%的卵巢癌患者會出現鉑耐藥及復發轉移問題,且過程中易出現多系統并發癥,增加了疾病的復雜性,使卵巢癌臨床綜合療效難以實現突破性進展[5-6]。

中醫學是一座偉大的寶庫,千百年來中醫藥在婦科經、帶、胎、產等方面作出卓越貢獻。近年來越來越多的研究證據表明,中醫藥干預可貫穿卵巢癌治療全過程,在減毒增效、逆轉耐藥、預防復發轉移等方面發揮多重抗癌作用,卵巢癌患者因此生存獲益。尋古溯源,以中醫視角解讀卵巢癌病因病機,探索卵巢癌發病機制,并就中醫藥在卵巢癌治療中的臨證應用予以論述。

1 中醫古籍探源

中醫古籍中雖無明確“卵巢癌”病名記載,但據其病候特征現代醫家多將其歸屬于“腸蕈”“石瘕”“積聚”“腹痛”等范疇。《靈樞·水脹》言“其始生也,大如雞卵,稍以益大,至其成,如懷子之狀”。且書中本節論述了腸蕈始成乃“寒氣客于腸外,癖而內著”,“石瘕”始生乃“惡血當瀉不瀉,衃以留止”,指出腹部結塊的形成與寒邪入侵、瘀血留滯等因素密切相關,這被認為是對卵巢癌病因病機的最早闡釋[7]。清代何夢瑤《醫碥》載:“或食,或痰,或血積滯成塊……可見外感內傷,皆足以郁滯其氣血痰液,以成積聚,而在婦人尤甚。”指出氣滯、痰凝、血瘀、濕聚等是促進卵巢癌發生的病理因素。巢元方《諸病源候論》載:“若積引歲月,人即柴瘦,腹轉大。”描述了卵巢癌后期合并腹水的癥狀,患者呈現出以慢性消耗性為特征的惡病質狀態。而葛洪《肘后備急方》則出現“腹中有物如應,痛如刺,晝夜平”等卵巢癌持續性腹痛癥狀的記載,并言其病“不治之百日死”,強調了積證病情急、預后差的特點。《靈樞·百病始生》有關“于腸胃之外,募原之間”的傳舍理論論述,也給后世卵巢癌腹膜轉移研究啟迪與指導意義。

中醫古籍文獻除了對卵巢癌病因病機、臨床癥狀、預后轉歸等進行相應記載外,也給中醫藥辨治卵巢癌提供了寶貴的可供研習的治則治法規范。《素問·至真要大論》言:“勞者溫之,結者散之,留者攻之……損者溫之……適事為故。”明代李中梓《醫宗必讀》在《黃帝內經》的基礎上,進一步將攻補兩法與積聚初中末三階段有機結合,對現代腫瘤學治療具有積極的指導意義。而陳氏婦科奠基人陳筱寶先生診治婦科雜病時以調理為主,總結出青春期、中年期、老年期三階段重腎、重肝、重脾的不同,是對中醫古籍中“以平為期,適事為故”思辨觀的進一步延伸[8]。吾師田建輝教授則在《黃帝內經》所載“形神并調”“雜合以治”等傳統理念的基礎上,提倡“調神治癌”“通以治癌”,有效提高了卵巢癌患者的生命質量[9-10]。

2 卵巢癌發病病機論

2.1 “七七”腎衰論 《素問經注節解》云:“人之盛衰,皆本源于腎。”《景岳全書》載“凡脾腎不足及虛弱失調之人,多有積聚之病”“五臟之傷,窮及必腎”。中醫學認為腎為“五臟陰陽之本”,腎陽主司氣化,溫煦胞宮;腎陰濡養臟腑,化生天癸。“胞脈者,系于腎”,卵巢癌病位在胞宮,屬腎所主,且其好發于女性圍絕經期,此時女子“任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通”即《素問·上古天真論》所述“七七”之年[11]。

中醫“腎氣-天癸-沖任-胞宮”的過程與西醫學“丘腦-垂體-卵巢-子宮”體系在生理功能上相對應,腎中精氣盛衰直接影響女性生殖功能,是人體生長壯老過程的直接體現,亦是卵巢癌發病的病理基礎[12]。林麗珠認為卵巢癌患者多已過七七之年,此階段患者腎氣虛衰,沖任失調,天癸欲竭,在出現絕經后陰道不規則流血癥狀的同時,可伴有五心煩熱、潮熱盜汗、時有耳鳴、失眠多夢及腰膝酸軟等表現,主張在“調理沖任、攻消癌毒”的基礎上,注重采用龜甲、牛膝、二至丸(女貞子、墨旱蓮)之品以滋肝腎之陰[13]。韓鳳娟和王小玉[14]發現卵巢癌發病與虛寒因素密切相關,將其與“天癸-腎陽-命門”學說相聯系,認為中老年女性腎陽虧虛,氣化失司,難以溫煦胞宮,氣血津液凝結不行聚于下腹,發為癥瘕,并主張通過溫煦腎陽,調和胞宮氣血,增加機體本源動力,從而降低卵巢癌發病率。沈影等[15]指出“腎陽虛衰、血瘀于胞”是卵巢癌發病的核心病機,且以復方理沖生髓飲為代表,從抑制SKOV3卵巢癌細胞增殖遷移、誘導腫瘤細胞凋亡、下調血管內皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor,VEGF)的表達、改善卵巢癌化療患者的免疫功能狀態等微觀因子層面進一步佐證其有效機制[16]。

2.2 情志致瘤論 《黃帝內經》系統性地提出“五志說”“九氣論”是對情志致病的最早闡釋[17]。《靈樞·百病始生》載:“內傷于憂怒,則氣上逆……而積皆成也。”《儒門事親》言:“積之始成也,或因暴怒喜悲思恐之氣。”強調情志失調可通過妨礙氣機致瘤。現代研究顯示抑郁、焦慮等情志因素可誘導腫瘤細胞干性,增加婦科腫瘤的發病率與死亡風險[18]。人體下丘腦-垂體-腎上腺軸和交感神經系統在精神心理應激持續作用下,過度釋放糖皮質和兒茶酚胺類激素,通過促炎癥網絡惡化、機體抗腫瘤免疫下調、腫瘤血管生成增加等途徑,促進腫瘤發生發展[19]。卵巢作為一個內分泌器官,受神經內分泌激素調控,長期慢性應激與卵巢癌形成密切相關。

吾師田建輝教授則指出卵巢癌患者精神情志狀態是形體功能、疾病變化的外化表現,注重傳承《黃帝內經》“形與神俱”的原點創新思維,將中醫“調神治癌”理論與現代醫學心理-內分泌-免疫系統相聯系并積極應用于臨床,有效地提高婦科癌癥的防控效率[10,20]。國醫大師徐經世指出卵巢癌核心病機在“正虛邪伏”,綜合考慮女子“以肝為先天”的生理特點及絕經前后身心變化,主張卵巢癌從肝論治,循肝經散伏邪,疏肝陽以養陰,用藥宜清散[21]。楊宇飛基于“情志致病”,指出憂思怒3種情志損傷肝脾,漸積成癌,強調卵巢癌治療當以疏肝健脾法為基本大法[22]。黃煌認為卵巢癌患者易出現情緒低落、胸脅苦滿、尿少浮腫等表現,符合柴苓湯現代方證特點,故主張以柴苓湯疏肝解郁、化氣行水,在改善患者情緒狀態的同時,亦可降低皮質激素的不良反應,調節機體水負荷狀態[23]。何若蘋治療卵巢癌善用柴胡、玫瑰花、佛手、青皮、川楝子、廣木香等疏肝藥物,調暢氣機以解郁[24]。《女科經綸》言:“婦人百病皆自心生。”亦有學者從心主神明角度,用合歡皮、酸棗仁、夜交藤等寧心安神藥物辨治卵巢癌[25]。

2.3 體質可調論 中醫體質學說根據不同個體特征將人群分為平和質、氣虛質、氣郁質、陰虛質、陽虛質、血瘀質、痰濕質、濕熱質、特稟質9種體質,通過調理或干預某種偏頗體質,調整機體津液、氣血、陰陽的狀態,或可降低對某些疾病的易感性[26]。研究已證實不良的飲食習慣、生活方式所致特定的偏頗體質使女性罹患卵巢癌的風險增加[27]。

《金匱要略》指出:“婦人之病,因虛積冷結氣,為諸經水斷絕,至有歷年,血寒積結胞門……瘀血在少腹不去”。臨床數據顯示寒、虛、瘀是卵巢癌患者常見的偏頗體質,基于此,盧雯平主張卵巢癌辨治應在扶正固本的基礎上破血消瘀、溫中行氣,調整偏頗體質[28]。“傷于濕者,下先受之”,唐爽等[29]則指出“寒濕”等陰邪通過陰道黏膜長期侵襲胞宮是卵巢癌發生的內環境基礎,主張在溫陽散寒的同時,以早期除濕、中期化瘀、后期消癥的三期辨治,改善患者“寒濕”之態。陳思思等[30]認為先天稟賦差異加之后天脾土運化水濕不足,津液代謝輸布障礙是卵巢癌發生發展及后期耐藥的主要原因,并指出氣虛、氣郁、陽虛、痰濕、濕熱、血瘀體質的人群都受“內濕”這個病理因素影響,主張從濕論治卵巢癌。現有研究表明外濕大鼠模型外周血CD8+細胞數量升高、CD4+細胞數量降低而濕阻中焦大鼠模型中,Na+-K+-ATP酶活性及D-木糖含量均明顯降低,顯示濕邪可導致機體免疫紊亂和代謝異常[31-32]。總之,正確判斷患者易感體質,積極調整體質偏頗并維持機體“陰平陽秘”之態,對卵巢癌防治具有重要臨床價值及前景。

2.4 腹膜轉移三焦論 早在《黃帝內經》時期已有“虛邪之中人……留而不去,傳舍于腸胃之外,募原之間……息而成積”癌毒傳舍相關論述。而后張仲景《金匱要略》“見肝之病,知肝傳脾,當先實脾”,葉天士《溫熱論》“先安未受邪之地,恐其陷入易易耳”等觀點進一步強調了未病先防、已病防變防傳的重要性。而數據顯示75%卵巢癌患者確診時已伴有腹膜轉移,即使進行西醫分期手術、腫瘤細胞減滅術、腹腔熱灌注化療等治療后,3年內仍然極易出現腹膜腔及大網膜轉移[33-34]。腹膜轉移-腸梗阻-死亡是卵巢癌患者主要轉歸途徑[35]。

有學者指出中醫學三焦包括膜原和腠理,宏觀上是以腹膜為主包括網膜、油膜、筋膜在內的機體膜樣組織,微觀上則以細胞膜-細胞間隙為基礎形態,司三焦氣化和水液代謝,與惡性腫瘤腹膜轉移的發生發展密切相關[36-37]。唐心浩等[38]認為“三焦-膜原-腠理通道”為腫瘤轉移的形態學基礎,而滯氣、瘀痰、瘀血三瘀阻滯三焦是其核心病機。盧雯平[39]則指出卵巢癌腹膜轉移嗜性取決于中醫學“三焦膜腠”的通道屬性,而這種屬性與卵巢癌以免疫抑制和炎癥反應為特征的靶器官微環境密切相關,且其團隊前期研究發現采用益氣活血解毒方藥以暢通三焦氣機對上皮性卵巢癌轉移前微環境的明顯改善作用[40]。朱瀟雨等[37]則發現機體陽虛在腫瘤腹膜轉移中發揮著重要作用,并主張通過“通利三焦,陽氣暢流邪難存”“溫補腎陽,三焦氣盛不受邪”的方式降低腹膜轉移發生率。現代藥理研究亦顯示木香、香附、梔子等歸屬三焦經的中藥提取物對卵巢癌、肝癌、腸癌等高腹腔轉移率腫瘤殺傷作用較強[41-43]。

2.5 其他 有學者認為卵巢癌“稽留日久而漸成,有癥狀時已成惡候頑疾”的特點與中醫伏邪致病理論相符,指出卵巢癌易發生腹腔及肝、腦、骨、肺等遠處侵襲轉移是“邪之所客有行伏”“邪氣如煙之漸熏,水之漸積”的具體體現,具有潛藏隱匿、自我積聚、動態時空的伏邪特性,主張通過伏邪理論指導卵巢癌侵襲轉移的防治[44]。有關研究指出卵巢癌復發轉移及化療耐藥等發展過程與CD44表達上調密切相關,而其在廣義上與中醫“伏痰致瘤”具有某種一致性[44-45]。

楊霖等[46-47]認為卵巢癌發病后纏綿難愈則“必有濕痰敗血瘀滯經絡”,指出經絡尤其是沖、任、督、帶脈等奇經八脈與藏象之間的聯系是卵巢癌侵襲轉移的主要途徑。金銀珠等[48]則以《素問·陰陽應象大論篇》中“陽化氣,陰成形”理論為出發點,指出卵巢腫塊雖病在局部是“陰聚成形”的病理產物,卻是人體周身“陽化為氣”功能阻滯的必然結果。張夏玲等[49]在傳承國醫大師周仲瑛“癌毒”學術思想的基礎上,總結卵巢癌核心病機為“濕濁瘀毒,肝腎兩虛”,認為肝腎兩虛為卵巢癌發病之本,濕濁瘀毒為病機關鍵。當然,因卵巢癌患者臨床常有合并腹水等表現,亦有學者將卵巢癌歸屬于《金匱要略》水氣病范疇,認為“水病則累血”“血不利則為水”,將卵巢癌核心病機概括為肝脾腎三臟功能失調,氣血水互結于腹中所致,而脾氣虛、肝血虛、腎陽虛是卵巢癌形成的關鍵因素[46,50]。

3 中醫藥在卵巢癌治療中的應用概況

3.1 圍手術期——扶正助恢復 《醫宗必讀》言:“積之成也,正氣不足,而后邪氣踞之。”卵巢癌發病是邪正交爭、正不勝邪的最終結果,臨床治療當以扶正祛邪貫穿始終。手術乃針刀之弊,極易耗傷人體氣血陰陽,患者容易元氣大傷,扶正尤為重要。徐經世教授亦指出邪毒留伏、正氣大虛為卵巢癌術后基本病機[21]。

齊聰教授認為術前應根據卵巢癌患者肝、脾、腎兼證的不同,在采用蛇舌草、半枝蓮、藤梨根等抗癌中藥的同時予以逍遙丸、補中益氣丸、六味地黃丸等“扶正祛邪調陰陽”,有利于提高患者手術耐受性,減少手術并發癥和后遺癥[51]。針對術后患者多有納差、腹脹、便秘等腸胃功能失調的癥狀,當以半夏瀉心湯、二陳平胃散、保和丸等“升清降濁理脾胃”以促進患者機體恢復,為后續治療贏得最佳時機。《黃帝內經》曰:“四時百病,胃氣為本。”《衛生寶鑒》載:“養正積自除……令真氣實,胃氣強,積自消矣。”吳小妹[52]以補氣養血的八珍湯為基礎方聯合中醫護理治療卵巢癌腹腔鏡減滅術后患者,積極促進患者胃腸功能恢復。劉華和桂聯花[53]采用“通下、消痞、除滿”的小承氣湯治療卵巢癌術后腹痛腹脹等“腑氣不通”證候,有效促進患者術后胃腸蠕動、改善不適癥狀。歐玲[54]采取經方桃核承氣湯、大黃牡丹湯及厚樸三物湯三方合用,以活血通“閉”解決卵巢癌患者術后傷口疼痛及肛門排氣緩慢問題。朱廣輝和李杰[55]則指出惡性腫瘤術后主要矛盾在“遺邪內伏”與“氣血耗傷”之間,前期以扶正為主,調和臟腑氣血;后期以攻邪為重,乘勝抗癌抑瘤。

3.2 化療期——減毒增療效 目前手術聯合含鉑藥物化療仍是卵巢癌患者前期標準治療方案,但化療藥物多為“熱毒”之邪,藥性峻烈,易耗氣傷津傷血,加之卵巢切除,機體神經內分泌激素等分泌失常,致氣機紊亂,陰陽失衡,常伴發惡心嘔吐、手足麻木、惡性腹水、骨髓抑制、免疫抑制及鉑耐藥等系列問題,中醫藥協同治療可減毒增效,顯著提高卵巢癌患者生命質量。

葉桂《溫熱論》言:“留得一分津液,便有一分生機。”吳良村教授在卵巢癌化療期間首重益氣養陰生津,選用麥冬、石斛、天花粉、太子參等甘涼濡潤之品顧護后天之本[56]。呂靜等[57]發現健脾和胃補腎方聯合帕洛諾司瓊能有效控制卵巢癌化療引起的惡心嘔吐反應。李東華等[58]將卵巢癌TP化療方案引起的手足麻木、感覺異常等周圍神經病變歸屬于中醫“血痹”范疇,臨證以黃芪桂枝五物湯加減行氣血、通經絡,有效保護神經傳導速度、防治神經毒性病變。徐林等[59]用溫陽利水方聯合艾灸治療卵巢癌腹腔積液,在有效減少患者腹腔積液量的同時,提高了患者外周血中CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值,降低化療過程中不良反應發生率。方瑩等[60]研究發現在化療基礎上輔以溫陽益氣健脾湯,患者血清腫瘤標志物糖類抗原125(Carbohydrate Antigen 125,CA125)、人附睪蛋白4(Human Epididymis Protein 4,HE4)水平及消化道反應、骨髓抑制發生率均較對照組明顯降低。張建麗和崔偉[61]研究證明益氣抗癌方可有效減輕化療引起的骨髓抑制、降低Tim-3、淋巴細胞活化基因3(Lymphocyte Activation Gene-3,LAG-3)及程序性死亡受體-1(Programmed Death-1,PD-1)等與腫瘤免疫逃逸密切相關的免疫檢查點,延長卵巢癌患者生存期。許秀靈[62]以益氣湯聯合參芪扶正注射液治療卵巢癌化療期患者,有效增加化療藥物的敏感性,減輕白細胞及血小板降低等不良反應。王春梅和薛曉鷗[63]等研究發現滋陰填精方可通過降低耐藥相關蛋白谷胱甘肽轉移酶π(Glutathione S-Transferase π,GST-π)及LRP表達逆轉卵巢癌順鉑耐藥性。相關研究顯示淫羊藿、燈盞花、莪術等中草藥的提取物有逆轉卵巢癌細胞耐藥,增加化療敏感性的作用[64-66]。

3.3 維持治療期—截斷病勢,提高生命質量,延長生存期 數據顯示約70%晚期卵巢癌患者經手術聯合化療達到完全緩解后3年內會出現復發轉移[67]。盡管以貝伐珠單抗為主的抗血管生成藥物和奧拉帕利、魯卡帕利、尼拉帕利等多腺苷二磷酸核糖聚合酶[Poly(ADP-ribose)Polymerase,PARP]抑制劑在卵巢癌維持治療中發揮著重要作用,但患者5年生存率仍不足40%[68]。卵巢癌化療結束后3～5年內中醫藥治療成為不可或缺的干預措施,以減少復發轉移,提高生命質量,延長生存期。

一項卵巢癌預后影響因素分析顯示,患者生存期與服中藥時間呈正相關,生存期≥3年與生存期<3年的卵巢癌患者相比累計服用中藥時間更長,提示中藥維持治療是延長患者生存期的有利因素[69]。王瑞杰和齊聰[51]將驗方增免抑瘤顆粒劑用于治療卵巢癌緩解期患者,可有效提高機體免疫功能,抑制腫瘤細胞增殖,實現帶瘤生存。陳小鳳等[70]從補腎健脾著手對癥取穴,以卵巢三針結合胃五針、陰陵泉三針、腎四針輔以中醫藥防治生化復發性卵巢癌臨床療效顯著。盧雯平臨證采用山慈菇、半枝蓮、蒲公英、白花蛇舌草等具有抑瘤作用的中草藥抗癌消癥,同時結合卵巢癌易發生腹膜、盆腔、肺肝骨腦等器官轉移的特點,加以夏枯草、浙貝母、皂角刺、海藻等軟堅散結藥物,以達“既病防變、已病防傳”預防腫瘤轉移的效果[28]。吳曉晴等[68]則指出中醫藥在維持治療期可緩解PARP抑制劑及抗血管生成藥物相關不良反應的作用,如轉氨酶升高,肝功能損傷采用茵陳、梔子、垂盆草等清熱化濕、疏肝利膽;藥物相關性高血壓采用夏枯草、菊花、天麻等平肝陽、息內風;骨髓抑制采用當歸補血湯、十全大補湯等運化中焦、補益氣血。樸炳奎總結在卵巢癌維持治療期有針對性地交替聯用康力欣膠囊、西黃解毒膠囊、參一膠囊、消癌平分散片、軟堅消瘤片等中成藥可有效改善不良癥狀、延緩腫瘤進展,培固正氣以“先安未受邪之地”[71]。吾師田建輝教授則尤其關注卵巢癌患者精神情志的變化,注重“調神”,擅用甘麥大棗湯、酸棗仁湯、小柴胡湯、龍膽瀉肝湯、交泰丸等經方加減顧護心脾、補益肝腎,緩解卵巢患者抑郁、焦慮、失眠等不良情緒,顯著提高患者生命質量,增強其抗癌信心[72]。

4 討論

傳承精華,守正創新是國家對中醫藥發展提出的新時代要求。近年來,隨著科學技術的進步和中西醫治療理念的進一步融合,中醫理論在認知卵巢癌中的優勢得到不斷挖掘。“七七”腎衰論、情志致瘤論、體質可調論、腹膜轉移三焦論等理論是在整體觀念的指導下,把握人體內在功能狀態及與外在環境的相適性,注重機體動態變化及個體差異辨證論治的具體體現。現代中醫學在傳承中醫藥學術精華的同時,積極結合現代腫瘤學遺傳、內分泌、代謝、免疫、激素等微觀因子揭示卵巢癌發生發展機制,客觀上架起了中西醫結合的橋梁。

隨著外科手術、化療、維持治療、中醫藥治療等治療方式普及化、規范化、常態化,卵巢癌患者綜合療效得以提高,然而臨床治療中仍存在一定的局限性:1)現有治療策略以消減腫瘤負荷為目的,多針對有形瘤體進行干預,往往忽視卵巢癌患者精神心理因素,調“神”在卵巢癌臨床治療中的重要作用仍需進一步重視。“調神治癌”理論體系的構建與運用,或是突破當前卵巢癌臨床預后瓶頸的關鍵一步;2)近年來,盡管中藥湯劑、中藥注射液、中成藥在治療卵巢癌方面得到廣泛應用,在卵巢癌圍手術前、化療期、后續維持治療期皆彰顯其獨特優勢,但卵巢癌中醫辨證分型尚缺乏統一的最佳方案,中醫藥治療卵巢癌的診療指南、療效評價體系亦有待進一步健全完善;3)卵巢癌診療需注重防治結合,積極結合中醫“治未病”思想及體質學說,形成未病先防、既病防變、術后防復的具有中醫特色的卵巢癌綜合防治方案,是中醫治療卵巢癌需要攻克的重點方向。

中醫藥干預可貫穿卵巢癌治療全過程,廣泛運用于卵巢癌預防、治療、鞏固各個階段,具有多靶點、多途徑、多層次的特點。其以獨有的藥物及用藥特點在卵巢癌的治療中發揮著積極的減毒增效、逆轉耐藥、預防復發轉移等作用,具體機制有待各位同道進一步探索挖掘,以期推進中西醫在理論研究和臨床實踐上防治卵巢癌的深層次結合,實現卵巢癌綜合治療療效的提高,使患者生存獲益。

利益沖突聲明:無。