柴胡加龍骨牡蠣湯加減治療兒童多發(fā)性抽動(dòng)癥心肝火旺證的臨床療效觀察

路興軍 李錦亮 孫立寧 韓文寧* 亓艷華 劉南萍

（1.濰坊市婦幼保健院中醫(yī)科，山東 濰坊，261042；2.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部-濰坊市婦幼健康聯(lián)合研究中心，山東 濰坊，261042；3.濰坊市中醫(yī)院兒科，山東 濰坊，261000）

多發(fā)性抽動(dòng)癥（Tourette syndrome, TS）是兒科臨床上常見的慢性、多發(fā)性和波動(dòng)性的神經(jīng)精神障礙性疾病，多起病于兒童期或青少年期，以突然的、反復(fù)的、非節(jié)律性的肌肉快速抽搐或/和發(fā)聲為臨床特征[1-2]。90%以上患兒常伴有注意力缺陷、強(qiáng)迫障礙、學(xué)習(xí)障礙、情緒障礙等，對(duì)兒童身心健康產(chǎn)生嚴(yán)重影響，給家庭、社會(huì)也帶來了沉重的負(fù)擔(dān)[3-4]。TS 病因至今尚未完全闡明，有研究表明可能與遺傳、免疫、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)、社會(huì)心理及環(huán)境因素有關(guān)[2-3,5]。近年來，新型冠狀病毒感染疫情形勢(shì)下，兒童肺系疾病發(fā)病率降低，但TS 的發(fā)病率明顯增加[6]。

目前針對(duì)TS 及其共患病，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組推薦的治療手段包括藥物治療、心理及行為等方面的治療，其中一線治療藥物包括硫必利、阿立哌唑、可樂定等精神類藥物[7]。但是由于藥物治療和認(rèn)知行為療法在臨床治療中的適用性存在差異，且部分藥物存在明顯不良反應(yīng)，常常被迫減量或停止治療，停藥后容易復(fù)發(fā)，因此臨床應(yīng)用受到一定限制。既往研究表明，傳統(tǒng)中醫(yī)治療多發(fā)性抽動(dòng)癥有顯著療效，能夠明顯減輕甚至完全控制抽動(dòng)癥狀，且不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低[8]。作者近年來以柴胡加龍骨牡蠣湯加減方治療TS患兒多例，臨床療效較好，不良反應(yīng)少，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年4 月—2021 年4 月就診于濰坊市婦幼保健院的80 例TS 心肝火旺證患兒，采用隨機(jī)數(shù)表法分為對(duì)照組和觀察組，每組各40 例。對(duì)照組給予硫必利治療，觀察組患兒口服中藥飲片湯劑進(jìn)行治療，連續(xù)治療12 周。其中對(duì)照組男30 例，女10 例；年齡4～15 歲，平均年齡（8.15±3.36）歲；病程3～15 個(gè)月，平均病程（6.13±1.33）個(gè)月。觀察組男31例，女9 例；年齡5～16 歲，平均年齡（8.23±3.52）歲；病程3～17 個(gè)月，平均病程（6.22±1.37）月。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患兒及家屬均知情同意參與本研究，本研究經(jīng)濰坊市婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

診斷標(biāo)準(zhǔn)：①西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2013 年美國精神病協(xié)會(huì)《精神神經(jīng)疾病診斷統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》[9]第5 版（DSM-Ⅴ）：同時(shí)有多種運(yùn)動(dòng)抽動(dòng)癥狀和1 種或多種發(fā)聲抽動(dòng)表現(xiàn)，但運(yùn)動(dòng)性和發(fā)聲性抽動(dòng)癥狀可不同時(shí)出現(xiàn)；18 歲前起?。怀閯?dòng)首次發(fā)病后，抽動(dòng)發(fā)作頻率可增加或減少，抽動(dòng)癥狀持續(xù)時(shí)間可超過1 年；抽動(dòng)癥狀不由某些藥物、物質(zhì)或其他醫(yī)療事件引起。②心肝火旺證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)兒科臨床診療指南·抽動(dòng)障礙》[10]評(píng)價(jià)稿。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)與中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡4～16 歲；③首次接受治療；④家屬對(duì)該研究知情同意，且資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①除外可引起不自主抽動(dòng)的兒童期精神障礙性疾病，如癲癇、風(fēng)濕性舞蹈病、腦炎、肝豆?fàn)詈俗冃缘绕髻|(zhì)性疾病患兒；②合并有其他器質(zhì)性疾病者；③肝腎功能異常者；④不能配合完成臨床研究者。

剔除、脫落標(biāo)準(zhǔn)：①在臨床研究過程中自然脫落者；②在臨床治療過程中未滿規(guī)定療程而中斷治療者；③治療期間合并使用其他藥物治療該病者；④臨床研究中資料不全，影響臨床治療效果判定者。

1.3 方法

（1）根據(jù)《中國抽動(dòng)障礙診斷和治療專家共識(shí)解讀》[7]治療方案，對(duì)照組給予鹽酸硫必利片口服治療（國藥準(zhǔn)字H32025477，規(guī)格：0.1 g/片），起始劑量50～100 mg/d，分2 次口服，漸增至100～600 mg/d。（2）觀察組患兒給予柴胡加龍骨牡蠣湯加減方口服治療。藥物基本組成：柴胡9 g、半夏6 g、黃芩9 g、太子參6 g、生姜6 g、大棗6 g、龍骨20 g、牡蠣20 g、茯苓9 g、桂枝6 g、大黃3 g，喉間異常發(fā)生者加射干6 g、僵蠶6 g；搐鼻者加辛夷6 g、白芷6 g；扭脖子者加葛根9 g；聳肩者加葛根9 g、姜黃6 g。水煎服，1 劑100 mL/d，分早晚溫服（以上藥物由濰坊市婦幼保健院煎藥室制備）。兩組患兒均治療12 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）[11]

分別于治療前和治療后采用YGTSS 進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表涉及發(fā)聲性抽動(dòng)、運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和社會(huì)功能受損程度等3 個(gè)方面，總分100 分，評(píng)分越高表示患兒抽動(dòng)程度越嚴(yán)重。

1.4.2 中醫(yī)證候積分

參照《24 個(gè)專業(yè)105 個(gè)病種中醫(yī)診療方案（合訂本試行版）》[12]和《中醫(yī)新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]制定中醫(yī)證候評(píng)分，根據(jù)抽動(dòng)頻發(fā)、口渴煩躁、痰鳴喉響、小便短赤、大便秘結(jié)、夜寐不安和舌苔脈象（舌質(zhì)紅，苔黃或厚膩，脈弦滑或滑數(shù)）的有、無分別計(jì)1、0 分，每項(xiàng)得分相加總和即為中醫(yī)證候評(píng)分。

1.4.3 臨床治療效果評(píng)價(jià)

臨床治療效果評(píng)價(jià)參照YGTSS 評(píng)分改善率，YGTSS 評(píng)分改善率=（治療前－治療后）/治療前×100%，YGTSS 評(píng)分改善率>80%、50%～80%、30%～49%、<30%分別判定為痊愈、顯效、有效、無效。總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

于治療12 周末，采用《副作用量表》[14]評(píng)定治療中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。包括嗜睡、腹痛、食欲不振、失眠、干嘔等。不良反應(yīng)發(fā)生率=（嗜睡+腹痛+食欲不振+失眠+干嘔）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，采用t 檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較

兩組患兒經(jīng)治療12 周后，患兒抽動(dòng)強(qiáng)度、頻率、抽動(dòng)發(fā)生部位以及發(fā)聲性抽動(dòng)均較治療前明顯好轉(zhuǎn)，YGTSS 評(píng)分較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

表1 兩組患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較 （±s，分）

表1 兩組患兒治療前后YGTSS 評(píng)分比較 （±s，分）

組別 對(duì)照組（n=40） 觀察組（n=40）治療前 19.23±3.63 20.06±3.43治療后 9.02±2.22 9.92±2.87 t 11.054 9.706 P 0.008 0.019

2.2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較

兩組患兒經(jīng)治療12 周后，抽動(dòng)穢語、喉中痰鳴以及大小便情況改善明顯，舌苔脈象亦較治療前明顯好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

表2 兩組患兒治療前后中醫(yī)證候積分比較 （±s，分）

組別 對(duì)照組（n=40） 觀察組（n=40）治療前 4.73±1.09 4.93±1.33治療后 1.22±0.41 1.38±0.67 t 4.527 4.563 P 0.026 0.018

2.3 兩組患兒臨床治療效果比較

對(duì)照組患兒經(jīng)口服硫必利治療后，痊愈17 例、顯效10例、有效9 例、無效4 例，總體有效率為90.00%；觀察組患兒經(jīng)口服中藥治療，痊愈16 例、顯效12 例、有效6 例、無效6 例，總體有效率為85.00%，兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患兒臨床治療效果比較 [n（%)]

2.4 兩組患兒治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

對(duì)照組患兒治療過程中發(fā)生不良反應(yīng)共6 例，包括嗜睡2 例、腹痛2 例、食欲不振1 例、失眠1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.00%；觀察組患兒中有1 例服藥后發(fā)生干嘔，不良反應(yīng)發(fā)生率為2.50%，兩組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 兩組患兒治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [n（%）]

3 討論

多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，可見有眨眼、咧嘴、搖頭?！端貑枴ぬ庩柮髡撈吩疲骸皞陲L(fēng)者，上先受之?！憋L(fēng)性清揚(yáng)，故巔頂之上唯風(fēng)可及，故肝亢風(fēng)動(dòng)型患兒以頭面部癥狀為主?！峨y經(jīng)·七十七難》曰：“見肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣。”因此肝氣升發(fā)太過可橫逆犯脾，導(dǎo)致脾土虛弱，出現(xiàn)升清降濁功能失調(diào)，濕濁積聚成痰，聚于咽喉則出現(xiàn)喉中異聲；走竄于經(jīng)絡(luò)則見肢體抽動(dòng)。肝火擾心的患兒常有急躁易怒、神思渙散的臨床表現(xiàn)，且常常伴有注意力不集中，影響患兒學(xué)業(yè)水平和社會(huì)功能。

萬全指出小兒“肝常有余，心常有余，陽常有余”，肝體陰而用陽，主藏血，主疏泄，若患兒情志失調(diào)、肝氣郁滯則容易出現(xiàn)肝郁化火、陽亢于上而抽動(dòng)頻發(fā)；心陽亢動(dòng)則容易出現(xiàn)神志內(nèi)擾、易激惹、不自主動(dòng)作等；陽動(dòng)亢進(jìn)則易出現(xiàn)煩躁易怒、口出穢語、不自主抽動(dòng)等癥，因此在多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒中心肝火旺證居多。國醫(yī)大師王烈教授亦指出，多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒發(fā)作期以心肝同調(diào)為主[15]。柴胡加龍骨牡蠣湯同屬于《傷寒論》中的柴胡劑，是在小柴胡湯的基礎(chǔ)上，加龍骨、牡蠣等重鎮(zhèn)安神之品；加大黃以瀉熱除煩；加桂枝以調(diào)和陰陽、溝通內(nèi)外；加茯苓以健脾寧心，全方具有清肝定驚、瀉火除煩、鎮(zhèn)靜止抽之功，尤其適用于心肝火旺證患兒的治療。筆者在臨床診療過程中，對(duì)于辨證為心肝火旺證的多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒常采用此方加減治療取得良好療效，本研究證實(shí)其在降低中醫(yī)證候評(píng)分，改善臨床抽動(dòng)癥狀以及治療效果方面與西藥口服硫必利相當(dāng)。周朋等[16]拓展此方適應(yīng)證，將其應(yīng)用于痰火內(nèi)擾型多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒臨床療效亦顯著。

耶魯綜合抽動(dòng)嚴(yán)重程度量表（YGTSS）是評(píng)估兒童抽動(dòng)障礙嚴(yán)重程度最常用的測(cè)量方法之一，該量表由3 個(gè)部分組成。其中第一部分主要涉及抽動(dòng)癥狀的檢查，包括運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)和發(fā)聲性抽動(dòng)；第二部分則分別從抽動(dòng)癥狀的嚴(yán)重程度，如抽動(dòng)發(fā)生的強(qiáng)度、次數(shù)、發(fā)作頻率、臨床表現(xiàn)的復(fù)雜性以及干擾五個(gè)方面來評(píng)估抽動(dòng)的嚴(yán)重程度并進(jìn)行評(píng)分；第三部分分別從自尊、學(xué)習(xí)、社會(huì)交往方面評(píng)估TS 患兒的功能障礙。計(jì)算匯總抽動(dòng)障礙患兒運(yùn)動(dòng)性抽動(dòng)、發(fā)聲性抽動(dòng)癥狀以及功能障礙三個(gè)方面的得分，最高100 分，該研究中兩組患兒治療后，YGTSS 評(píng)分較治療前均明顯降低，治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組間治療效果比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），說明柴胡加減龍骨牡蠣湯治療心肝火旺證抽動(dòng)癥有效且臨床效果與硫必利相當(dāng)。現(xiàn)代研究認(rèn)為TS 的發(fā)生可能與多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)有關(guān)，但缺乏特異性，截至目前尚未發(fā)現(xiàn)特異性的血液學(xué)、病理學(xué)或且影像學(xué)指標(biāo)用于TS 的診斷及評(píng)估。傳統(tǒng)中醫(yī)治療講究辨證論治，主要通過患兒臨床表現(xiàn)進(jìn)行證候分型，根據(jù)證型選擇方藥，治療靈活、個(gè)體化治療性強(qiáng)，且無明顯不良反應(yīng)，因此在TS 患兒的治療上值得應(yīng)用。

臨床治療過程中值得注意的是，對(duì)于多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒的日常調(diào)護(hù)也十分重要，一方面應(yīng)注意患兒情志的調(diào)節(jié)，另一方面應(yīng)盡量減少電子產(chǎn)品的接觸。占科等[6]研究表明新型冠狀病毒感染期間多發(fā)性抽動(dòng)癥患兒的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，考慮一方面與患兒的情志有關(guān)，另一方面可能與接觸電子產(chǎn)品增加有關(guān)，因此對(duì)此類患兒在藥物治療和基礎(chǔ)護(hù)理的同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)心理干預(yù)治療[17]。

綜上所述，本研究結(jié)果證明柴胡加龍骨牡蠣湯可有效治療TS 心肝火旺證患兒。但本研究缺乏長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，對(duì)于治療后復(fù)發(fā)情況缺乏研究，未來將加強(qiáng)對(duì)病例的隨訪，以期取得長(zhǎng)久治療效果評(píng)價(jià)。

本項(xiàng)目得到了北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部-濰坊市婦幼健康聯(lián)合研究中心的研究經(jīng)費(fèi)支持。