基于古籍醫(yī)案方藥數(shù)據(jù)挖掘的急性呼吸窘迫綜合征防治探析*

陳一凡，李 雁，程 淼，曾燕鵬，鄒 喬，孔煜榮，陳 瑜

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）是一種導(dǎo)致肺血管通透性和肺質(zhì)量增加而肺含氣組織減少的急性彌漫性炎癥性肺損傷［1］，可由新型冠狀病毒感染（Coronavirus Disease 2019，COVID-19）［2］、嚴重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）［3］和膿毒癥［4］等多種肺內(nèi)外因素誘發(fā)，以難治性低氧血癥和進行性呼吸窘迫為主要臨床表現(xiàn)。中醫(yī)學(xué)多依據(jù)其表現(xiàn)將其歸屬于“暴喘”“喘脫”“喘厥”等范疇，在數(shù)千年的臨床實踐經(jīng)驗中積累了諸多特色理法方藥，取得了良好的療效，中醫(yī)藥在挽救并發(fā)ARDS 的重癥患者方面發(fā)揮了重要作用［5-9］。目前，關(guān)于ARDS的中醫(yī)辨證論治標準尚未形成統(tǒng)一意見，方藥應(yīng)用規(guī)律研究也多基于現(xiàn)代文獻［10-11］。因此，系統(tǒng)梳理相關(guān)中醫(yī)古籍文獻，對其方藥運用特點進行挖掘分析，可為多種急性呼吸道傳染病及其他因素誘發(fā)ARDS的早期防治提供啟發(fā)與參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源分別以“暴喘”“喘脫”“喘厥”為檢索詞，以“正文”為檢索范圍，檢索《中華醫(yī)典（第5版）》電子軟件中“醫(yī)論醫(yī)案類”古籍文獻資料。

1.2 條目篩選納入：含有防治暴喘、喘脫、喘厥內(nèi)服方藥的條目。排除：1）重復(fù)的醫(yī)論醫(yī)案；2）僅闡述治則治法，未明確闡述方藥者；3）僅羅列前人治驗，未表明醫(yī)家自身觀點者。

1.3 信息提取與標準化處理根據(jù)納入和排除標準對檢索所得條目進行篩選，并在Excel 軟件中將古籍醫(yī)案中的方藥信息進行錄入整理。以《中華人民共和國藥典（2020 版）》及《中藥學(xué)（第十版）》（“十三五”規(guī)劃教材）為參考，對中藥名稱進行標準化處理，如將“白蔻仁”“蔻仁”統(tǒng)一為“豆蔻”將“黑丑”“白丑”統(tǒng)一為“牽牛子”等；涉及的10 種中成藥（舒肝散、神犀丹、牛黃丸、舟車丸、竹瀝達痰丸、黑錫丹、玉樞丹、礞石滾痰丸、滋腎丸、益元散）不納入藥物統(tǒng)計。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法將Excel 方藥數(shù)據(jù)庫導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺（V2.3.5），建立《古籍醫(yī)案方藥數(shù)據(jù)庫》，對方藥組成進行描述性分析，并應(yīng)用聚類分析、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法進行統(tǒng)計學(xué)處理。

2 結(jié)果

以“暴喘”“喘脫”“喘厥”為檢索詞對正文進行檢索，分別得到100、29、35 項條目，根據(jù)納入及排除標準進行篩選，最終共納入53首方劑，包含189種藥物，所有藥物出現(xiàn)總頻次共計571次。

頻率=頻次/53×100%

2.1 高頻用藥分布出現(xiàn)頻次5 次及以上的藥物共35種，其分布見表1。

表1 高頻用藥分布表情況

2.2 中藥四氣分布對所有藥物的四氣性質(zhì)進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)以溫性藥（128 次，22.42%）、寒性藥（118 次，20.67%）、平性藥（91 次，15.94%）居多，其分布見圖1A。

圖1 中藥四氣、五味、歸經(jīng)分布雷達圖

2.3 中藥五味分布對中藥五味屬性進行統(tǒng)計分析，結(jié)果以甘味藥（261 次，45.71%）、苦味藥（208 次，36.43%）、辛味藥（205 次，35.90%）居多，其分布見圖1B。

2.4 中藥歸經(jīng)分布經(jīng)統(tǒng)計，所有處方中的藥物歸經(jīng)多歸屬于肺經(jīng)（349 次，61.12%）、脾經(jīng)（201次，35.20%）、胃經(jīng)（199 次，34.85%）、心經(jīng)（170次，29.77%）、腎經(jīng)（121 次，21.19%）、肝經(jīng)（109 次，19.09%）、大腸經(jīng)（58 次，10.16%）、膀胱經(jīng)（50 次，8.76%）等，其分布見圖1C。

2.5 高頻用藥聚類分析將使用頻次在7 次及以上的21 種高頻使用中藥以歐氏距離、最長距離法進行聚類分析，以圓形豎向聚類圖進行展示，見圖2。

圖2 高頻用藥聚類分析

2.6 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析將古籍文獻中涉及的藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，依次按照共現(xiàn)度、置信度進行排序，保留置信度在0.5 以上的關(guān)聯(lián)藥物。“陳皮→茯苓”的共現(xiàn)度為17，表示陳皮、茯苓同時出現(xiàn)的方劑共有17 首；“半夏、茯苓→陳皮”置信度為0.92，表示“半夏、茯苓”出現(xiàn)時，“陳皮”出現(xiàn)的概率為0.92。3種藥物相關(guān)聯(lián)者共5項，兩種藥物相關(guān)聯(lián)者共14項，見表2—3。

表2 三種藥物關(guān)聯(lián)分布表

表3 兩種藥物關(guān)聯(lián)分布情況

2.7 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析對古籍醫(yī)案中涉及的藥物進行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析，設(shè)置邊權(quán)重為16，得到古籍醫(yī)案方藥的核心組成為：陳皮、半夏、茯苓、紫蘇子、苦杏仁、厚樸、白術(shù)、人參、澤瀉。

3 討論

ARDS 可參照中醫(yī)學(xué)“暴喘”診治，《中醫(yī)急診學(xué)》［12］指出其多因感受溫?zé)嵝岸尽⑼鈧a(chǎn)褥或厥脫重癥等，導(dǎo)致肺氣壅痹，肺失肅降，氣機紊亂，氣逆于上，或肺氣衰敗，宗氣外泄而卒發(fā)呼吸頻數(shù)和窘迫等癥，并將其分為熱毒閉肺、肺熱腑實、正虛喘脫3 種主要證候類型進行論治。本研究聚類分析結(jié)果則顯示，中醫(yī)古籍醫(yī)案處方的高頻用藥大致可分為5 類：半夏、茯苓、陳皮為第一類；甘草為第二類；蘆根、石膏、苦杏仁、紫蘇子為第三類；麥冬、五味子、生地黃、川貝母、牛膝為第四類；郁金、枇杷葉、厚樸、生姜、人參、白術(shù)、澤瀉、肉桂為第五類。可見古代醫(yī)家對此類疾病的防治不僅重視祛邪外出，亦不忽視扶正固本，其方藥應(yīng)用可促進現(xiàn)代中醫(yī)理法方藥體系的豐富與完善。

3.1 祛邪之道重在化痰濕、清熱毒、理氣郁、逐血瘀聚類分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果提示，“半夏-茯苓-陳皮”為古代醫(yī)家常用角藥，亦為二陳湯之主要成分，《萬病回春》載其：“主痰氣閉塞”，《醫(yī)林纂要》中言：“橘皮之甘苦辛溫，主于行氣，潤命門，舒肝木，和中氣，燥脾濕，瀉肺邪，降逆氣，故每合半夏為治痰之佐……茯苓生土中而味淡，專主滲土中之濕。”有文獻［13］依“肺為貯痰之器”指出，“痰飲”為ARDS 的關(guān)鍵致病因素，“氣化失司，痰飲停聚”是ARDS 發(fā)病的關(guān)鍵。《臨癥經(jīng)應(yīng)錄》及《王旭高臨證醫(yī)案》中分別因“濕邪內(nèi)蓄，濁結(jié)氣聚”“陽氣不宣，濁氣凝聚”之病機而選用。

“紫蘇子-苦杏仁”“石膏-苦杏仁”亦是挖掘分析結(jié)果所示關(guān)聯(lián)藥對，可歸屬一類。《神農(nóng)本草經(jīng)》言杏仁“主咳逆上氣”；《藥性論》云其可“療上氣喘促”；《藥品化義》記載：“蘇子主降，味辛氣香主散，降而且散，故專利郁痰。咳逆則氣升，喘急則肺脹，以此下氣定喘。”《本草衍義》亦言其可“治肺氣喘急”。二藥相伍，為《滇南本草》之蘇子散組成，其方主治“喉內(nèi)痰聲如拉鋸”“咳嗽吼喘”等癥。《劍慧草堂醫(yī)案》中指出患者“咳嗆痰鳴”之表現(xiàn)屬“肺風(fēng)痰喘”，此藥對配伍平肝熄風(fēng)之品而“防喘厥變幻”；《張聿青醫(yī)案》中因“寒濕痰交阻肺胃”所致“痰喘氣逆”，此藥對配伍溫肺和胃降氣之屬以防“喘脫之虞”。《旌孝堂醫(yī)案》中則因“風(fēng)邪犯肺，肝氣橫逆”而見“咳逆不已”“臥難右側(cè)”等癥，用其佐疏肝宣肺之品而不至“喘厥”。《神農(nóng)本草經(jīng)》又云石膏“主……心下逆氣，驚喘……不能息。”《本草經(jīng)疏》則載其能“散陽明之邪熱，降手太陰之痰熱”而治“足陽明胃經(jīng)邪熱熾盛”兼“手太陰病”所致“喘息咽熱”。《張聿青醫(yī)案》指出：“肺主右降，胃府居于肺下，肺胃之分，久為痰濕占踞之區(qū)，一朝而塞其右降之路，所以暴喘不止”，患者又兼“氣火上逆，濁邪化燥”，故以石膏、杏仁清火降氣，太陰陽明同治，兼以溫化、清化痰濕而治此病。《王旭高臨證醫(yī)案》亦因“溫邪挾積，肺胃之氣阻窒”而用此藥對以清解實邪。

此外，高頻用藥中尚有蘆根、甘草、川貝、郁金等品，蘊清熱解毒化瘀之思想于其中。《本草綱目》言蘆根“甘能益胃，寒能降火”。《玉楸藥解》云其可“清降肺胃”。《本經(jīng)》謂甘草“主五臟六腑寒熱邪氣”兼能“解毒”。《別錄》則載其可治“煩滿短氣，傷臟咳嗽”，又能“通經(jīng)脈，利血氣”。《本草別說》云貝母“能散心胸郁結(jié)之氣”。《圣濟總錄》中更常以貝母、甘草、杏仁三者同用而治暴喘暴嗽。《本草從新》言郁金“能開肺金之郁”。《本草匯言》認為“其性輕揚，能散郁滯，順逆氣”。現(xiàn)代有醫(yī)家［14］認為，“熱、毒、瘀”為ARDS 主要致病因素，亦有醫(yī)家［15］指出，因熱毒互結(jié)犯肺，氣滯血瘀絡(luò)閉而可見發(fā)熱、喘促、唇甲面色青紫、舌質(zhì)紫黯、脈數(shù)等ARDS 常見臨床表現(xiàn)。故可酌情辨證施用此類方藥。

3.2 扶正之法可分益心肺、健中土、補肝腎、培氣血高頻用藥聚類分析提示，麥冬、五味子、生地黃可歸屬一類。麥冬，《別錄》載其可“定肺氣，安五臟”。《用藥心法》謂其“補心氣不足及治血妄行”。五味子，《本經(jīng)》言其“主益氣，咳逆上氣”，《千金方》生脈散即用麥冬、五味子與人參相合，治“熱傷元氣”“津枯液涸”。《王旭高臨證醫(yī)案》中治一患者“熱邪內(nèi)熾，逼血上行”，以麥冬、五味子、西洋參與大隊涼血滋陰之品相伍，而防其“下厥上竭，沖溢喘脫”。生地黃，《藥性論》云其能“補虛損，溫中下氣，通血脈”。《丁甘仁醫(yī)案》中一患者“肺金化源告竭，龍雷之火飛越升騰”，丁氏“頗慮喘脫之險”，急用麥冬、五味子、生地黃佐以涼血清熱之類以熄火救源。故麥冬、五味子、生地黃相配，可益心肺之氣，又養(yǎng)肺腎之陰，而急固喘者耗傷之氣陰。

由關(guān)聯(lián)規(guī)則分析可知，茯苓常與白術(shù)、澤瀉、甘草等藥同用。《本經(jīng)》載茯苓主“胸脅逆氣”“咳逆”，《藥性論》亦云其“主肺痿痰壅”。《醫(yī)學(xué)啟源》言白術(shù)能“和中益氣”“強脾胃”，與茯苓相伍，常用治“胸滿”“心下逆滿”之癥。《藥品化義》謂澤瀉可“清潤肺氣，通調(diào)水道，下輸膀胱”，治“熱在上焦氣分，宜用澤瀉、茯苓以清肺氣，滋水之上源也”。甘草，歸心、肺、脾、胃經(jīng)，《傷寒論》茯苓甘草湯以茯苓、甘草二者益津和中，兼以桂枝、生姜固衛(wèi)解表而治水氣。《劍慧草堂醫(yī)案》載一患者“痰飲泛濫，喘促不相接續(xù)……喘脫堪虞”，即用茯苓、白術(shù)合以逐痰化濁、重鎮(zhèn)降逆之品以救急。《千里醫(yī)案》中為“防濕濁陰邪上逆喘脫”，而用茯苓、白術(shù)、澤瀉與溫陽利水之品相合，寓五苓散之意于其中，可防水氣凌心射肺。故茯苓、白術(shù)、澤瀉、甘草相伍，培土生金而利水逐濕，可兼顧肺金之母子。

同時，牛膝、肉桂、當(dāng)歸、白芍等高頻用藥亦代表古代醫(yī)家遣方用藥時溫補肝腎、養(yǎng)血活血之意。《本草正》云牛膝可“補髓填精，益陰活血”，《本草綱目》言：“肉桂下行，益火之原，此東垣所謂腎苦燥，急食辛以潤之，開腠理，致津液，通其氣者也。”《丁甘仁醫(yī)案》中治一“水液變化痰沫……沖氣逆上則喘”者，強調(diào)“內(nèi)飲治腎”，治以“攝納腎氣，溫化痰飲”，藥用肉桂、牛膝與補腎培元之品相合，并指出“若以降氣泄氣，取快一時，恐有暴喘厥脫之虞”。另外，《本經(jīng)》載當(dāng)歸“主咳逆上氣”，《本草匯編》云：“其味辛散，乃血中氣藥……咳逆上氣，有陰虛陽無所附者，故用血藥補陰，則血和而氣降矣。”《本草經(jīng)疏》謂白芍為“手足太陰引經(jīng)藥，入肝、脾血分”，《藥性論》言其可“治肺邪氣”“通宣臟腑壅氣”“強五臟，補腎氣”。《劍慧草堂醫(yī)案》中治一患者“氣隨血竭”，以芍、膝、參、苓、術(shù)等合以滋腎丸以“養(yǎng)營培氣，崇土泄肝，佐益腎治水”，從而“預(yù)防水溢高源，變生喘厥”。《曹仁伯醫(yī)案》和一婦人“沖脈之逆氣”，以歸、膝合三才，佐以龜、鹿及重鎮(zhèn)化痰之品，以“庶免喘脫”。現(xiàn)代醫(yī)家亦強調(diào)“腎虛水泛，上逆于肺”“肝氣挾沖胃之氣上逆”［16］“腎元難固，氣難歸元”［17］，重視培補肝腎、平?jīng)_降逆之法在防治ARDS中的作用。

目前，流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，我國每年約有67 萬ARDS 患者，全球范圍內(nèi)ARDS 的病死率為30%～40%［18］，重癥ARDS 的死亡率更可高達45%［19］。西醫(yī)學(xué)仍以俯臥位機械通氣作為主要干預(yù)手段，神經(jīng)肌肉阻滯劑、血管擴張劑、糖皮質(zhì)激素、體外膜肺氧合、體外CO2清除、限制性液體管理等治療措施雖具一定療效，但尚缺乏充足的臨床證據(jù)［20］。多項系統(tǒng)評價分析［21-23］表明，中西醫(yī)結(jié)合治療在降低病死率及機械通氣時間、改善患者氧合指數(shù)與炎癥指標等方面具有顯著優(yōu)勢。因此，通過回溯中醫(yī)古籍文獻中防治“暴喘”“喘脫”“喘厥”之驗案方藥，并進行系統(tǒng)整理與挖掘分析，發(fā)現(xiàn)可通過靈活運用化痰濕、清熱毒、理氣郁、逐血瘀之法而祛邪外出，又可辨證施以益心肺、健中土、補肝腎、培氣血之品而扶元固本，從而為現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合“截斷扭轉(zhuǎn)”［24］多種疾病所致ARDS 的病情病勢貢獻古今智慧。