獸藥注冊技術要求國際協調會成員國家或地區自家疫苗的監管控制

劉 博,馬 欣,杜吉革,辛凌翔,魏 津,劉 燕,羅玉峰,姚文生,張存帥

(中國獸醫藥品監察所,北京 100081)

對畜禽接種疫苗是目前動物疫病預防及凈化的重要措施。養殖過程中科學規范使用獸用疫苗,能夠有效控制動物疫病、降低畜禽死亡率[1]。

自家疫苗(Autogenous Vaccine)是用從染病或死亡動物體內分離出的微生物制備的疫苗,該微生物需經主治獸醫確認是該畜/禽群疾病的致病因子。通常情況下,這類疫苗是為滿足特定的即時需求而制備的:一般是在養殖環節面對動物疫病時,常規的防治措施無法或僅能極有限應對;或者是在沒有注冊產品或者注冊產品無效時。自家疫苗的使用范圍一般僅限于分離物的畜/禽群以及與之有流行病學關聯的畜/禽群。在商品化疫苗無法控制動物傳染病的情況下,針對非通報傳染性疾病的自家疫苗可作為獸醫的一種補充工具。近年來,由于減少抗生素的使用,自家疫苗的重要性與日俱增。關于自家疫苗的審批監管,也引起了國際社會的廣泛關注[2-4]。

目前國際上對于加強自家疫苗注冊監管的呼聲日益增強,2021年舉行的第14屆獸藥注冊技術要求國際協調會(the International Cooperation on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products, VICH)外展論壇會議就自家疫苗的注冊監管展開了專題討論[3-4]。本文將從總體情況、法規指南、批準類型、評審資料要求等方面,對部分VICH成員國家或地區關于自家疫苗的監管控制進行介紹,為構建我國獸用自家疫苗的審批監管制度提供參考。

1 VICH成員國家或地區自家疫苗監管概況

1.1 歐盟 在歐盟關于獸藥產品的新法規2019/6 [Regulation (EU) 2019/6] 發布前,自家疫苗的生產和使用授權由歐盟成員國的國家主管當局(National Competent Authority, NCA)負責,不受歐洲藥品管理局 (European Medicines Agency, EMA)的監管。隨著自家疫苗的廣泛使用和接種疫苗動物的自由流動日益普遍,有必要在一定程度上統一整個歐洲的使用和生產要求。為此,各國家競爭主管機構通過其協調委員會(Coordination group for mutual recognition and decentralised procedures for veterinary medicinal products, CMDv)對歐洲的監管情況和實踐進行了評估,并就自家疫苗的使用和生產提出建議。新法規2019/6(2019年1月7日公布;2022年1月28日開始實施)在多個方面(如關于自家疫苗的定義、GMP要求等)進行了統一[5]。

1.2 美國 美國自家疫苗受相關聯邦法規9CFR 113.113和美國農業部獸醫服務備忘錄800.69——《自家疫苗指南》(USDA Veterinary Service Memorandum 800.69-Guidelines for Autogenous Biologics)管轄[6-7]。規定自家疫苗必須是定制的無毒滅活疫苗,且需經獸醫或經相關專家批準并在其指導下使用,同時要求自家疫苗必須在獲得許可的設施中按照批準的生產大綱生產。

1.3 日本 日本尚未確立關于自家疫苗的監管體系。不過日本獸醫相關部門已經意識到自家疫苗的價值,正在考慮其潛在用途和監管問題。

1.4 澳大利亞 澳大利亞不對自家疫苗進行注冊,而是通過許可計劃對其進行批準。頒發的自家疫苗許可證通常僅針對滅活疫苗且必須提供符合安全性、有效性和貿易標準的相關信息[8]。并規定除非有充分的科學(而非經濟)依據,否則即便是合適的產品也不會簽發自家疫苗許可證,這就確保該制度不會影響正常的注冊程序。同時在自家疫苗許可證續期時,相關部門也會考慮是否有類似適應癥的注冊疫苗。

1.5 新西蘭 新西蘭自家疫苗受《1997 年農業化合物和獸藥法》(Agricultural Compounds and Veterinary Medicines Act 1997)管轄[9]。由于自家疫苗的使用范圍和數量有限,目前對此類疫苗根據具體情況進行個案管理。近年來業內對自家疫苗的興趣日益濃厚,新西蘭相關部門正在考慮制定更為正式的管理程序。

1.6 加拿大 與其他獸用生物制品一樣,加拿大自家疫苗由加拿大食品檢驗局(Canadian Food Inspection Agency,CFIA)的加拿大獸用生物制品中心(The Canadian Centre for Veterinary Biologics,CCVB)根據《動物健康法》(Health of Animals Act)和《動物健康條例》(Health of Animals Regulations)進行監管。盡管這些法規中并未分設自家疫苗特定章節,不過根據《動物健康條例》第X部分第131.1(1)節的規定,當一種疫病與一種新的致病微生物有關時,如獲批疫苗不能有效控制該疫病,即可批準使用獸用自家疫苗,以滿足特定和迫切的疫病防控需求[10]。

2 自家疫苗的類型

幾乎所有使用自家疫苗的國家和地區均將自家疫苗范圍限制在滅活疫苗,僅澳大利亞在特殊情況下允許使用自用活疫苗,但對數據的要求較高。歐盟的大多數成員國只允許使用自用滅活疫苗,曾有少數國家允許使用自用活疫苗,不過在歐盟2019/6法規于2022 年生效后也只允許使用滅活疫苗。

3 自家疫苗的批準類型

VICH國家或地區對自家疫苗的批準方式不盡相同,表1概括了自家疫苗的批準類型。

表1 VICH國家或地區自家疫苗的批準類型

表2 VICH國家或地區自家疫苗的評審資料要求

4 自家疫苗評審資料的要求

不同國家和地區對評審資料提交要求各不相同。日本尚未批準使用自家疫苗,因此既沒有設立審批程序,更沒有對數據方面的要求。新西蘭針對有限使用的自家疫苗采取逐案處理措施,沒有固定的要求。

歐盟對自家疫苗的數據要求是在國家層面上制定的,因此各國之間的差別很大,不過《歐洲經濟區內滅活獸用自家疫苗的生產、控制和使用建議》(2017年3月20日,EMA/CMDv/452656/2016)為自家疫苗的使用和生產提出了最低限度的建議,為監管人員和自家疫苗生產商提供了指導。2022年1月28日生效的2019/6號法規要求自家疫苗的生產必須符合GMP的“原則”,其中最重要的一點就是要確保滅活過程必須經過驗證且滅活效果的有效性。相關法規還建議為自家疫苗的GMP制定具體準則,目前各相關方正在積極推動制定自家疫苗GMP法規細則。當然,在要求自家疫苗必須符合GMP原則前還會設立一個過渡期(長度仍在討論中)。

美國、加拿大和澳大利亞要求提供主要三方面的數據。一是化學和生產,主要集中于生產場地的質量體系、GMP或同等體系,原輔材料質量,生產工藝以及放行檢驗;二是職業健康與安全;三是標簽。美國和加拿大不要求提供效力、安全性、環境安全性和殘留物數據。對于非細菌或自用活疫苗,澳大利亞要求提供額外的化學和安全數據,以最大限度地降低對目標物種、免疫操作人員、環境以及消費者(接種動物的肉類和乳制品)的風險。值得注意的是,美國和加拿大關于自家疫苗的安全和效力在生產大綱中已有體現,不要求提供的是常規新疫苗在注冊時所需的完整的安全以及效力數據(如臨床試驗)。在使用新型佐劑或輔料的情況下,除非另有正當理由,可能還需要額外的毒理學、殘留物和代謝動力學數據。

5 自家疫苗應用及限制

5.1 美國 由于自家疫苗特殊的性質,審慎的審批是其安全應用的關鍵。在允許使用自家疫苗的VICH成員國家或地區,均對自家疫苗的審批、生產以及應用進行了嚴格的限制。9 CFR 113.113(a)(4)規定了用于生產自家疫苗的微生物的使用期限:從分離之日起不得超過15個月,或從該微生物生產的第一批產品收獲之日起不得超過12個月,以日期先到者為準。若主治獸醫或非獸醫專家提出要求,可將分離微生物的使用期延長至從微生物生產的第一批產品收獲之日起60個月。自家疫苗應由已滅活和無毒的微生物培養物制備而成。此類產品只能在獸醫-客戶(農場)-患病動物的關系下由獸醫指導制備使用。但是在水產養殖等特殊領域,經相關部門批準,此類產品可在具有適當專業知識的人員指導下制備使用。在缺少針對疫病的許可產品或有證據表明許可產品無效的情況下,使用自家疫苗需要依據合理的科學原則和良好的獸醫實踐。必須完成全面的疫病診斷工作,以便為自家疫苗的生產提供病原微生物。自家疫苗不得與任何其他產品混合使用,同時使用其他產品時也應謹慎。建議使用自家疫苗的獸醫診所在獸醫-客戶-患病動物相關記錄中保留產品分銷信息,以對其使用限制進行數據支持。此外,建議獸醫診所和自家疫苗生產商嘗試保留足夠的記錄,以證明產品的田間有效性和安全性。

5.2 澳大利亞 澳大利亞規定,自家疫苗只能用于分離出微生物的畜群、禽群或水產養殖場或單位。在其他情況下,比如動物可能需要在轉移到飼養場/單位之前得到保護時,可對自家疫苗的靈活使用予以考慮。在地理位置不同但屬于同一繁殖、飼養和/或生產鏈的生產農場或單元中使用自家疫苗是可行的。例如,生長期豬場的豬最好在斷奶期接種疫苗。在這種情況下,可對動物進行免疫接種,以便在動物在轉入豬場遇到病原體之前賦予其免疫力。此外,在考慮應用自家疫苗控制水產養殖場或單位的疫病爆發時,應認識到病原體可能會自由移動到環境中,魚類或其他水產養殖物種即使未曾移動養殖舍,也可能會接觸到病原體。對于更分散的流行病聯系,例如動物可能被轉移到飼養場,提交的理由應考慮到疫病爆發的來源和性質,以及是否有注冊的獸藥產品。

5.3 歐盟 與此類似,根據歐盟新法規內容,此類產品現在也可在整個歐盟范圍內用于同一流行病學單位飼養的動物,甚至用于與分離株采集地不同的地點,前提是流行病學聯系得到確認:“獸用滅活自用免疫制品,由從流行病學單位中的一只或多只動物身上獲得的病原體制成,用于治療該動物或同一流行病學單位中的這些動物,或用于治療具有確證流行病學聯系的單位中的一只或多只動物”。自家疫苗是為個別情況量身定做的,在大多數歐盟成員國,這些產品不需要進行效力檢驗,也不需要政府批量放行。因此,擴大其空間應用范圍是有風險的,這就是為什么立法者現在同時規定了制造疫苗的GMP要求。與工業化生產的疫苗相比,GMP標準有所放寬,以確保這些疫苗的市場供應。2019/6法規第 70 條明確規定:盡管第2(3)條所述的滅活免疫獸藥產品應按照GMP的原則生產,但由于這些產品的生產方式不同于工業化生產的產品,因此應專門為這些產品制定詳細的GMP指南。這樣既能保證其質量,又不妨礙其生產和供應。

5.4 近年來自家疫苗的應用 表3列出部分自家疫苗近年來的應用實例[11]。自家疫苗的應用需要開具處方的獸醫逐例檢查,以確定是否優先使用已獲批準的疫苗(如適用)。自家疫苗的總體應用情況是細菌類疫苗多于病毒類疫苗,這與減少抗生素的使用直接相關。

表3 近年來部分自家疫苗應用實例

6 結 語

疫苗接種是控制動物疫病、強化動物健康管理的最有效方法之一,減少抗生素的使用也使得疫苗的重要性日益顯著[12]。近年來,商業化疫苗的開發和審批取得長足進展,但由于開發成本高昂,對安全性和有效性的要求嚴格,以及生產工藝復雜,且疫苗研發和生產向大型國際制藥公司集中等因素,國外獸用疫苗行業主要將研發重點放在了具有巨大國際市場潛力的疫苗上。然而對于某些飼養量較小的動物物種,或者針對某些罕見適應癥的疫苗則顯得研發程度不夠,多年來關于田間流行菌毒株、次要物種、次要用途和次要市場的討論凸顯了這一問題。廣泛的疫苗組合有助于加強動物疫病的防控,自家疫苗的合理使用在其中可發揮重要作用。目前國際上關于自家疫苗的監管趨勢是不斷推動自家疫苗的標準化和程序化,除美國、加拿大、澳大利亞、英國等已有明確的自家疫苗管理法規外,歐盟EMA也已將自家疫苗的GMP規范列入了其三年工作計劃中。

毋庸置疑,自家疫苗對防控尚無有效疫苗的疫病效果顯著,然而如果不合理地使用自家疫苗,也會對生物安全、獸藥市場造成極其惡劣的影響。因此是否開放自家疫苗的生產和使用、如何規范自家疫苗的生產管理、如何加強自家疫苗投入市場后的監督,是強化自家疫苗監管控制的重中之重。目前我國對自家疫苗的管理還沒有專門的規定,如果在汲取國際社會通用標準的基礎上,再結合產業實際情況,制定出符合國情的自家疫苗監管條例,將對我國獸藥行業產生積極的影響。