奧扎格雷鈉聯合阿司匹林治療急性腦梗死患者療效及對其腦血管儲備能力和凝血功能的影響

王曉輝,崔小麗,常莎,馬妮,李志偉,王樂

(陜西省人民醫院神經內一科,陜西 西安 710068)

急性腦梗死(acute cerebral infarction,ACI)是臨床常見危重腦血管疾病,因為顱內動脈血管急性閉塞導致腦內供血突然減少,腦部血流量減少,速度減慢,氧氣不足,造成腦組織缺血性壞死,腦血管儲備能力下,給腦部帶來不可逆的神經功能損傷[1],并伴隨半身不遂、語言障礙等嚴重癥狀。加上發病快、發病急的特點,導致急性腦梗死有著較高的致殘率及致死率[2]。因此,疏通腦血管為臨床治療急性腦梗死重要方案,其中靜脈溶栓是開通腦血管的主要方式,能夠提高血管的再通率。阿司匹林是抗血小板聚集早期藥物之一,具有良好抗血凝作用,在預防和治療腦內血栓形成方面具有良好效果[3-4],但存在個體差異大等缺點,因此臨床采用雙重抗血小板藥成為研究熱點[5]。奧扎格雷鈉具有抗血小板聚集作用,能夠有效降低腦低灌注程度,在抗血凝等方面已經顯示良好效果[6]。本研究在此基礎上,采用兩藥聯合治療方案,考察該方案對急性腦梗死患者治療的臨床療效及對患者腦血管儲備能力和凝血功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年3月至2021年5月陜西省人民醫院收治的120例急性腦梗死患者為研究對象。納入標準:(1)經頭顱CT檢查確診為急性腦梗死;(2)首次發作急性腦梗死;(3)發病后48 h內入院治療;(4)患者對奧扎格雷鈉、阿司匹林藥物無禁忌癥;(5)無重要器臟功能損害。排除標準:(1)近3個月內有過顱內手術者;(2)近1個月內使用過抗凝藥物者;(3)短暫性腦缺血發作;(4)其他出血性疾病。將符合上述標準的120例患者按照治療方式不同分為聯合用藥組(n=60)及阿司匹林組(n=60)。聯合用藥組中,男性31例,女性29例;年齡(61.12±5.58)歲;發病至入院時間3～40 h;病灶部位:基底節區20例,小腦18例,大腦22例;體質量指數(BMI)(24.31±3.28)kg/m2。阿司匹林組中,男性28例,女性32例;年齡(62.11±6.12)歲;發病至入院時間3～42 h;病灶部位:基底節區21例,小腦23例,大腦16例;BMI(24.41±3.22)kg/m2。兩組患者一般資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

阿司匹林組給予阿司匹林腸溶片(Bayer HealthCare Manufacturing S.r.l.)100 mg/次,1次/d,連續治療14 d。聯合用藥組患者在阿司匹林組基礎上,加用注射用奧扎格雷鈉(北京雙鷺藥業股份有限公司)80 mg溶于250 mL 0.9%氯化鈉溶液中,靜脈滴注,2次/d,連續治療14 d。

1.3 觀察指標

1.3.1 腦血管儲備功能 治療前后,采用Companion Ⅲ型經顱多普勒超聲診斷儀對患者大腦中主要動脈血流動力學及相關參數進行測定,評估患者的腦血管儲備功能:大腦中動脈(middle cerebral artery,MCV)血流速度、血流灌注指標(perfusion index,PI)及腦血管儲備(cerebrovascular reserve,CVR)。

1.3.2 凝血功能 治療前后,抽取清晨空腹肘靜脈血5 mL,分離血漿(3 000 r/min,15 min),于-80 ℃保存,測定凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time,APTT)及血漿纖維蛋白原(FIB)水平。

1.3.3 血小板指標 采用放射免疫法測定血漿6-酮-前列腺素F1a(6-keto prosta-glandin F1a,6-K-PGF1a)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2),彩超測定頸動脈(IMT)內中膜厚度。

1.3.4 神經功能 分別在治療前、治療3 d、1周、2周后,采用卒中量表(NIHSS)[7]評定患者的神經功能,該量表包括語言、感覺、運動功能等15項,最高分數42分,評分與神經功能情況呈反比。

1.4 療效評價標準

治療14 d后,采用NIHSS量表評定患者的神經功能。治愈:頭顱CT顯示無損傷,相關癥狀體征全部緩解,神志清楚,NIHSS評分減少37分以上;顯效:臨床癥狀顯著改善,但存在1～3級殘疾,NIHSS評分減少19～37分;有效:癥狀有所改善,NIHSS評分減少8～18分;無效:相關癥狀無改善,NIHSS評分減少不足8分,甚至分數上漲。總有效率=(顯效+有效)例數/總例數×100%。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較

治療后,聯合用藥組的臨床有效率為96.67%,高于阿司匹林組的81.67%(χ2=6.988,P=0.008)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較 [n(%)]

2.2 兩組患者腦血管儲備功能比較

治療前,兩組患者腦血管儲備功能指標MCV、CVR、PI比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者MCV、CVR均升高,且聯合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05);PI均降低,且聯合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者腦血管儲備功能比較

2.3 兩組患者凝血功能比較

治療前,兩組患者凝血功能指標PT、APTT、FIB比較,差異均無統計學意義(P>0.05)。治療后,兩組患者PT、APTT水平均升高,且聯合用藥組水平高于阿司匹林組(P<0.05),FIB水平均降低,且聯合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者凝血功能比較

2.4 兩組患者血小板指標比較

治療前,兩組患者血小板指標6-K-PGF1a、TXB2、IMT比較,差異均無統計學意義(P>0.05);治療后,兩組患者6-K-PGF1a均升高,且聯合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05),TXB2、IMT均下降,且聯合用藥組低于阿司匹林組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血小板指標比較

2.5 兩組患者神經功能比較

治療前,兩組患者神經功能NIHSS評分比較,差異無統計學意義(P>0.05)。治療3 d、1周、2周后,兩組NIHSS評分有所降低,且聯合用藥組評分均低于阿司匹林組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組患者神經功能比較分)

3 討論

ACI是由各種原因導致的腦部血流及氧氣供應不足,導致大腦損傷,其病理機制較為復雜,與顱動脈血液濃度增加、腦血管血小板聚集及腦動脈粥樣硬化等都具有相關性,多發于高血壓、高血脂、高血糖人群及老年人。血小板過度活化、局部血栓或栓塞造成腦動脈閉塞是急性腦梗死發生重要機制[8-9]。例如,動脈粥樣硬化型ACI在原有高血壓、高血脂等病理基礎上,血液黏度增加,血小板聚集。一方面在腦動脈形成血栓,導致血管狹窄,阻礙腦部血液循環障礙;另一方面粥樣硬化斑塊脫落,導致血小板聚集、粘附形成白色血栓。在凝血系統作用下,紅細胞和FIB結合形成紅血栓,從而阻礙動脈血流,最終導致腦動脈栓塞[10]。因此溶栓、抗血凝及抗血小板聚集在ACI治療及防止復發中具有重要作用。

血栓素A2(TXA2)在血小板聚集中起到關鍵作用,前列腺素I2(PGI2)則能夠通過收縮血管及抑制血小板聚集起到抗血栓作用,二者互為拮抗。二者平衡保證了血管擴張與收縮的平衡,一旦TXA2過高表達,就會導致血栓形成[11]。粥樣硬化斑塊脫落后血小板在磷脂酶A2及磷脂酶C的作用下,釋放花生四烯酸,在環氧化酶(COX)的作用下轉變為PGH2和PGG2,經過TXA2合成酶和PGI2合成酶形成TXA2和PGI2,分別負責血小板的聚集和疏散[12-13]。由于TXA2和PGI2體內不穩定而轉變為TXB2和6-K-PGF1a,因此二者成為反應血小板活化重要指標。IMT是缺血性腦卒中重要診斷標志,IMT增厚,缺血性腦卒中發生率增加[14]。本研究顯示,聯合用藥組6-K-PGF1a有所上升,且聯合用藥組高于阿司匹林組(P<0.05),TXB2、IMT均有所下降,提示兩藥聯合治療,能夠有效抵抗血小板聚集,降低頸動脈內膜中膜厚度,消除管道血栓,擴張血管,增加血流量。推測原因在于,阿司匹林在抑制TXA2合成同時,影響PGI2水平,而奧扎格雷鈉能夠有效抑制TXA2合成酶,降低其濃度,同時提高PGl2水平,促進TXA2與PGI2平衡[15-16]。同時奧扎格雷鈉能夠直接作用于FIBa鏈,降低FIB濃度,減少紅細胞與FIB合成,有效抑制血栓形成[17]。

ACI臨床治療離不開降纖、溶栓,超早期溶栓被認為是最有效的臨床治療方案,其機制在于抗擊血小板聚集,降低血凝,改善腦部微循環。ACI發生時伴隨全身高凝狀態。APTT和PT是直接反映患者凝血功能的重要指標,APTT偏高提示動脈粥樣硬化,病情進展風險增加。PT水平增高提示機體凝血功能障礙,ACI早期恢復阻礙[18]。FIB被研究[19]證實參與腦血管血栓形成,在凝血、紅細胞聚集、血小板聚集等過程發揮重要作用,與動脈粥樣硬化發展密切相關,是急性腦梗死發病的危險因素。本研究顯示,治療后,APTT、PT水平升高,FIB水平降低,且聯合用藥組各項指標優于阿司匹林組,提示奧扎格雷鈉聯合阿司匹林治療能夠有效改善患者高凝狀態。

腦血管儲備能力是指腦血管系統在發生梗塞情況下,通過毛細血管和小動脈進行代償性調節,維持大腦正常血流的能力。腦血管儲備能力是ACI獨立危險因素,也是患者預后重要指標,其降低提示患者預后較差[20]。腦部血量通過腦血管和腦部小動脈的收縮、擴張調整來供給腦部使用。MCV是血流速度指標,CVR是反映腦小動脈和毛細血管的腦血管血液灌注儲備能力重要指標[21]。本研究顯示,MCV血流速度及CVR均有提升、PI指標下降,且聯合用藥組MCV及CVR指標高于阿司匹林組,PI指標低于阿司匹林組,而且聯合用藥組臨床有效率高于阿司匹林組。提示阿司匹林聯合奧扎格雷鈉均能夠改善血管血流速度,改善腦部供血、供氧狀態,減輕缺血后再灌注損傷,改善ACI患者腦血管儲備能力,提高患者臨床療效。

臨床上對于ACI治療手段不斷提高,溶栓治療是臨床改善ACI的主要方案,能夠有效恢復患者腦部血流量。但因為ACI病程中缺血缺氧能夠直接造成腦細胞損害,損傷ACI患者腦部神經元,嚴重影響患者預后[22]。臨床上常以NIHSS評分作為ACI神經功能的缺損程度與預后預測。本研究顯示,兩組神經功能損傷評分在用藥后均有所降低,且聯合用藥組評分低于阿司匹林組,提示奧扎格雷鈉聯合阿司匹林能夠有效減輕患者神經損傷。推測原因可能在于奧扎格雷鈉不僅能夠抗血小板聚集,改善機體血凝狀態,還能提高PGl2生成水平,有效消除腦血管血栓,改善腦部微循環。

綜上,奧扎格雷鈉聯合阿司匹林治療ACI能夠有效降低患者血凝狀態,提高腦血管儲備能力,抑制血栓形成,改善腦部微循環,改善神經功能。