血清雌二醇、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α水平與產(chǎn)后抑郁癥的關(guān)系研究

夏恩彩，曹玉婷，劉 冬，祝欣欣 ，費(fèi)嘉鴻

（1.鹽城市第四人民醫(yī)院檢驗(yàn)科；2.鹽城市第四人民醫(yī)院精神科，江蘇 鹽城 224003；3.鹽城市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇 鹽城 224000）

產(chǎn)后抑郁癥（postpartum depression，PPD）為分娩后產(chǎn)婦發(fā)病率較高的一種精神紊亂性疾病，其致病因素較多且復(fù)雜，與遺傳、內(nèi)分泌等存在密切聯(lián)系。PPD的臨床表現(xiàn)以產(chǎn)后持續(xù)情緒低落為主，并可導(dǎo)致睡眠障礙等癥狀發(fā)生[1]。PPD多于產(chǎn)后2周發(fā)生，產(chǎn)后4～6周為癥狀明顯的階段。PPD不僅會(huì)危害產(chǎn)婦的身心健康，還會(huì)影響母嬰的互動(dòng)，不利于嬰幼兒的正常心理發(fā)展[2]。目前關(guān)于PPD的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，但相關(guān)研究顯示，該病的發(fā)生與產(chǎn)婦產(chǎn)后的激素變化存在密切聯(lián)系，其中雌二醇（E2）是產(chǎn)婦重要的雌激素，會(huì)對(duì)機(jī)體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生較大影響，可參與到產(chǎn)婦情緒反應(yīng)、認(rèn)知及行為等功能的調(diào)節(jié)中[3]。另有研究表明，外周血白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）水平的升高與PPD發(fā)生存在密切聯(lián)系[4]。基于此，本研究觀察PPD產(chǎn)婦E2、IL-6及TNF-α水平的變化，并分析上述指標(biāo)與PPD的關(guān)系，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年3月至2023年3月鹽城市第四人民醫(yī)院和鹽城市第一人民醫(yī)院收治的160例產(chǎn)婦為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)產(chǎn)后抑郁評(píng)分分為抑郁組和正常組，各80例。抑郁組產(chǎn)婦年齡20～36歲，平均年齡（28.45±1.43）歲；孕次1～3次，平均孕次（1.02±0.37）次；產(chǎn)次1～2次，平均產(chǎn)次（1.03±0.36）次；孕周36～40周，平均孕周（38.45±1.37）周；生產(chǎn)情況：自然分娩45例，剖宮產(chǎn)35例。正常組產(chǎn)婦年齡22～38歲，平均年齡（28.78±1.51）歲；孕次1～4次，平均孕次（1.32±0.84）次；產(chǎn)次1～2次，平均產(chǎn)次（1.14±0.45）次；孕周37～41周，平均孕周（38.65±1.42）周；生產(chǎn)情況：自然分娩44例，剖宮產(chǎn)36例。兩組產(chǎn)婦一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)鹽城市第四人民醫(yī)院和鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①抑郁組產(chǎn)婦符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（精神障礙分類）》[5]中PPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②抑郁組產(chǎn)婦的愛丁堡產(chǎn)后抑郁量表（EPDS）[6]評(píng)分≥13分、產(chǎn)后抑郁篩查量表（PDSS）[7]評(píng)分≥76分、抑郁自評(píng)量表（SDS）[8]評(píng)分≥53分。排除標(biāo)準(zhǔn)：①產(chǎn)道感染者；②具有抑郁癥家族史或分娩前伴有抑郁癥者；③伴有其他類型精神疾病者；④合并內(nèi)分泌功能障礙者；⑤臨床資料或檢測數(shù)據(jù)缺失者。

1.2 研究方法 ①抑郁癥狀評(píng)價(jià)：采用EPDS、PDSS、SDS于產(chǎn)婦分娩后7 d進(jìn)行抑郁癥狀的篩查和評(píng)估，均由產(chǎn)婦獨(dú)立填寫并于完成后立即回收。其中EPDS由10個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，每項(xiàng)內(nèi)容均采用4級(jí)評(píng)分法實(shí)施評(píng)估，總分0～30分，≥13分可判定為抑郁癥，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[6]。PDSS由7個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，分值35～175分，≥76分可判定為抑郁癥，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[7]。SDS由20個(gè)項(xiàng)目構(gòu)成，總分≥53分可判定為抑郁癥，分?jǐn)?shù)越高表示抑郁狀態(tài)越嚴(yán)重[8]。②實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測：于分娩后7 d采集產(chǎn)婦清晨空腹靜脈血10 mL，置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，輕輕搖晃以避免血液凝固，然后將血樣轉(zhuǎn)移至離心管（含有抑蛋白酶），輕輕搖晃至均勻狀態(tài)后，以1 600 r/min轉(zhuǎn)速離心處理15 min（離心半徑10 cm），分離血清，放置于-80 ℃的冰箱中保存待處理。采用酶聯(lián)免疫分析儀（山東博冠生物技術(shù)有限公司，型號(hào)：BK-EL10B）以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清E2、IL-6及TNF-α水平，E2試劑盒購自廣州奧瑞達(dá)生物科技有限公司，IL-6試劑盒購自北京伊萊瑞生物科技有限公司，TNF-α試劑盒購自武漢天正源生物科技有限公司，嚴(yán)格遵循儀器和試劑盒的說明書進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組產(chǎn)婦分娩后E2、IL-6及TNF-α水平。②分析E2、IL-6、TNF-α水平與各抑郁量表評(píng)分的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；相關(guān)性分析采用Pearson檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組產(chǎn)婦分娩后E2、IL-6及TNF-α水平比較 分娩后7 d，抑郁組產(chǎn)婦E2水平低于正常組，IL-6、TNF-α水平高于正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組產(chǎn)婦分娩后E2、IL-6及TNF-α水平比較（ng/L，）

表1 兩組產(chǎn)婦分娩后E2、IL-6及TNF-α水平比較（ng/L，）

注：E2：雌二醇；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α。

組別例數(shù)E2IL-6TNF-α抑郁組8065.46±13.2447.13±3.1719.45±3.88正常組80137.56±15.1421.23±2.218.44±1.21 t值32.06459.94824.230 P值＜0.05＜0.05＜0.05

2.2 E2、IL-6、TNF-α水平與各抑郁量表評(píng)分的相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)性分析結(jié)果顯示，E2水平與EPDS、PDSS、SDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，IL-6、TNF-α水平與EPDS、PDSS、SDS評(píng)分呈正相關(guān)（P＜0.05），見表2。

表2 E2、IL-6、TNF-α水平與各抑郁量表評(píng)分的相關(guān)性分析

3 討論

PPD是產(chǎn)婦分娩后常見的并發(fā)癥，近年來發(fā)病率呈升高的趨勢[9]。PPD發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，與多種因素存在聯(lián)系。相關(guān)研究指出，產(chǎn)婦從懷孕至分娩的整個(gè)過程中，體內(nèi)激素的變化幅度較大，容易影響產(chǎn)后情緒狀態(tài)，加之社會(huì)角色發(fā)生變化，易發(fā)生PPD[10]。PPD多在產(chǎn)后6周內(nèi)發(fā)生，但是其癥狀可貫穿整個(gè)產(chǎn)褥期，大多數(shù)產(chǎn)婦可以在產(chǎn)后3～6個(gè)月內(nèi)自行恢復(fù)，但部分產(chǎn)婦的癥狀表現(xiàn)較為嚴(yán)重，可持續(xù)更長時(shí)間，容易對(duì)產(chǎn)婦的身心健康和家庭生活造成負(fù)面影響[11]。孕婦在妊娠期與產(chǎn)后階段會(huì)表現(xiàn)出類固醇、肽激素的顯著變化，這些激素水平的變化會(huì)對(duì)孕產(chǎn)婦的下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）產(chǎn)生影響，進(jìn)而影響其情緒表現(xiàn)，若未及時(shí)實(shí)施有效干預(yù)，產(chǎn)婦可能會(huì)發(fā)生自殘、自殺等損害自身及家庭和諧的行為[12]。有研究發(fā)現(xiàn)，PPD不但會(huì)對(duì)產(chǎn)婦的身心健康產(chǎn)生影響，而且還會(huì)阻礙新生兒的心理、情感的正常成長，因此必須著重關(guān)注PPD的干預(yù)與治療[13]。

本研究結(jié)果顯示，分娩后7 d，抑郁組產(chǎn)婦E2水平低于正常組，E2水平與EPDS、PDSS、SDS評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，說明E2水平的降低可能與PPD發(fā)生有關(guān)。因?yàn)楫a(chǎn)婦在妊娠階段體內(nèi)雌激素會(huì)顯著升高，并且會(huì)在妊娠后期達(dá)到最高值（相較于非妊娠期高出百倍），待產(chǎn)婦分娩完成和胎盤剝離后，其體內(nèi)雌激素會(huì)出現(xiàn)快速且大幅度的下降，使大腦、內(nèi)分泌組織的神經(jīng)調(diào)節(jié)作用減弱，進(jìn)而導(dǎo)致產(chǎn)婦呈現(xiàn)出情緒、行為等方面的改變[3]。E2是由卵巢濾泡、黃體及妊娠過程中胎盤均可生成的一種雌激素，具有調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的重要功能，能夠通過直接作用、調(diào)節(jié)遞質(zhì)等方式調(diào)控受體及神經(jīng)因子的表達(dá)，發(fā)揮抗抑郁的效果[14-15]。E2是促進(jìn)5-羥色胺（5-HT）合成的重要激素，可對(duì)突觸后膜的5-HT受體敏感性進(jìn)行強(qiáng)化，5-HT這種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)可以參與到焦慮、抑郁情緒的中樞調(diào)節(jié)，同時(shí)5-HT1A受體介導(dǎo)的5-HT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)也在PPD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，由此可看出E2水平的變化會(huì)在很大程度上影響產(chǎn)婦的情緒，與PPD的關(guān)系密切[16]。若產(chǎn)婦分娩后體內(nèi)E2水平降低，對(duì)5-HT的刺激作用就會(huì)降低，進(jìn)而使中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用降低，當(dāng)雌激素處于最低水平時(shí)，PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[10]。此外，多巴胺及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)也在產(chǎn)婦的情緒調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，多巴胺的釋放可在一定程度上增強(qiáng)母親與嬰兒之間的互動(dòng)性，E2水平的變化會(huì)對(duì)多巴胺受體表達(dá)量與活性產(chǎn)生一定影響，導(dǎo)致母嬰互動(dòng)降低[17]。女性在妊娠、分娩階段時(shí)，其體內(nèi)E2水平呈現(xiàn)出先升高后降低的表現(xiàn)，產(chǎn)后的E2水平快速下降會(huì)讓大腦內(nèi)的多巴胺受體處于超敏狀態(tài)，使相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)量增加，給產(chǎn)婦產(chǎn)后的情緒狀態(tài)與行為產(chǎn)生一定影響，增加PPD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而影響到母嬰互動(dòng)。面對(duì)此種情況，可考慮針對(duì)PPD產(chǎn)婦適當(dāng)補(bǔ)充E2，借此實(shí)現(xiàn)對(duì)抑郁情緒的緩解與抑制[18]。

PPD的發(fā)生不僅與雌激素水平的下降有關(guān)，還受神經(jīng)遞質(zhì)和免疫功能代謝異常的影響，這些指標(biāo)的異常變化都是導(dǎo)致產(chǎn)婦發(fā)生PPD的重要原因。因?yàn)槿焉锲谠袐D機(jī)體內(nèi)的促炎反應(yīng)與抗炎反應(yīng)均呈現(xiàn)持續(xù)加速表現(xiàn)，一直到妊娠后期階段，機(jī)體內(nèi)的免疫指標(biāo)變化情況與神經(jīng)遞質(zhì)代謝的紊亂使產(chǎn)婦機(jī)體內(nèi)的IL-6、TNF-α等炎癥因子受到一定影響，逐步成為PPD發(fā)生的先兆性表現(xiàn)。有研究顯示，PPD產(chǎn)婦顯示出強(qiáng)烈抑郁、焦慮癥狀，甚至存在自殺傾向時(shí)，其血清IL-6、TNF-α水平高于正常產(chǎn)婦，并且會(huì)隨著病情進(jìn)展繼續(xù)升高[19]。本研究結(jié)果顯示，抑郁組產(chǎn)婦IL-6、TNF-α水平高于正常組，IL-6、TNF-α水平與EPDS、PDSS、SDS評(píng)分呈正相關(guān)，提示IL-6、TNF-α水平與PPD產(chǎn)婦之間存在聯(lián)系，可能會(huì)成為預(yù)測PPD的重要指標(biāo)與治療靶點(diǎn)。既往研究顯示，抑郁癥產(chǎn)婦血清中的IL-6、TNF-α水平會(huì)明顯增高[20]，與本研究結(jié)果一致。IL-6是由Th2細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子，會(huì)參與到炎癥反應(yīng)中。雙加氧酶可調(diào)控5-HT的生成和代謝，其屬于炎癥誘導(dǎo)型酶，而IL-6是雙加氧酶強(qiáng)誘導(dǎo)劑，可強(qiáng)化雙加氧酶活性，促使5-HT合成原料色氨酸的進(jìn)一步消耗，同時(shí)雙加氧酶的部分代謝產(chǎn)物具有神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致調(diào)控5-HT的神經(jīng)元退化，降低5-HT水平[14]。此外，IL-6還會(huì)在機(jī)體處于較大精神壓力的狀態(tài)時(shí)增加分泌，進(jìn)一步加大PPD風(fēng)險(xiǎn)。TNF-α也是參與炎癥反應(yīng)的重要因子，能夠?qū)Χ喾N激素的釋放產(chǎn)生促進(jìn)作用，并且直接作用于HPA，通過調(diào)節(jié)促腎上腺皮質(zhì)激素等對(duì)機(jī)體的情緒產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，而TNF-α的釋放會(huì)使糖皮質(zhì)激素的水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致海馬神經(jīng)元受到萎縮、凋亡現(xiàn)象影響，促使HPA軸功能亢進(jìn)，對(duì)大腦的海馬體造成一定損傷，引發(fā)中樞功能失調(diào)，促進(jìn)PPD發(fā)生與發(fā)展[12]。還有研究顯示，TNF-α的大量釋放也會(huì)在一定程度上增加多巴胺的代謝，進(jìn)而影響產(chǎn)婦產(chǎn)后的情緒狀態(tài)，引發(fā)PPD[21]。

綜上所述，E2、IL-6及TNF-α與PPD的發(fā)生存在密切聯(lián)系，可將上述指標(biāo)納為PPD產(chǎn)婦的重要診斷與治療參考，為其干預(yù)提供良好依據(jù)，值得臨床重點(diǎn)關(guān)注與研究。