程序性死亡蛋白1抑制劑聯(lián)合化療對晚期胃癌患者的臨床治療價(jià)值觀察

楊 霞，張 靜

（金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤血液科，江蘇 常州 213200）

胃癌為消化道系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，腫瘤細(xì)胞多起源于胃部黏膜上皮細(xì)胞，大部分早期胃癌患者可通過規(guī)范化手術(shù)治療延長生存期，但因該病早期無明顯癥狀，故早期診出率較低。隨著腫瘤細(xì)胞持續(xù)生長，在出現(xiàn)腹部疼痛、黑便及出血等一系列癥狀時(shí)，病情已發(fā)展至中晚期。此期經(jīng)手術(shù)后癌細(xì)胞擴(kuò)散、復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，故放化療成為臨床延緩病情進(jìn)展及延長患者生存期的主要方法[1]。目前已有新輔助化療、姑息化療等多種治療晚期胃癌的化療方案，但療效普遍較差且不良反應(yīng)較多，臨床常將替吉奧、鉑類藥物等作為化療的主要藥物，但對患者耐受性及身體狀況要求較高，治療時(shí)易發(fā)生多器官損傷及消化道不良反應(yīng)，因此需要嚴(yán)密監(jiān)測患者生命體征，及時(shí)調(diào)整化療方案對改善患者預(yù)后具有重要意義[2]。研究發(fā)現(xiàn)，程序性死亡蛋白1（PD-1）與其配體相結(jié)合可發(fā)生免疫抑制作用，進(jìn)而促使癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而PD-1抑制劑的主要作用機(jī)制為激活人體自身免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)免疫功能，在治療黑色素瘤、肺癌等多種惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好效果[3]。故本研究在既往研究基礎(chǔ)上，將PD-1抑制劑與化療相結(jié)合用于治療晚期胃癌患者，觀察其治療效果，為臨床制訂治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按隨機(jī)數(shù)字表法將2020年12月至2023年1月金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院收治的78例晚期胃癌患者分為觀察組和對照組，各39例。觀察組患者中男性23例，女性16例；年齡39～78歲，平均年齡（58.94±10.32）歲；腫瘤最大直徑2～5 cm，平均腫瘤最大直徑（3.45±0.42）cm；病理類型：黏液腺癌13例，分化腺癌16例，印戒細(xì)胞癌10例。對照組患者中男性20例，女性19例；年齡43～79歲，平均年齡（59.12±10.76）歲；腫瘤最大直徑2～6 cm，平均腫瘤最大直徑（3.67±0.63）cm；病理類型：黏液腺癌15例，分化腺癌13例，印戒細(xì)胞癌11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)金壇區(qū)中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)組織病理學(xué)檢查確診[4]；②預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；③卡氏功能狀態(tài)評分（KPS）[5]≥70分；④初次接受化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能障礙者；②合并其他惡性腫瘤者；③合并免疫系統(tǒng)疾病者；④存在認(rèn)知功能障礙者。

1.2 治療方法 對照組患者接受常規(guī)化療。靜脈滴注奧沙利鉑（哈藥集團(tuán)生物工程有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133094，規(guī)格：50 mg/支）130 mg/m2持續(xù)180 min，最大劑量不超過850 mg/m2，每個(gè)化療周期的第1天治療1次；每個(gè)化療周期的第1～14天口服替吉奧[齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100150，規(guī)格：20 mg/粒（替加氟20 mg，吉美嘧啶5.8 mg，奧替拉西鉀19.6 mg）]40 mg/m2，最大劑量不超過75 mg/次，2次/d。觀察組患者在對照組治療基礎(chǔ)上加用PD-1抑制劑，靜脈滴注信迪利單抗[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20180016，規(guī)格：100 mg（10 mL）/瓶]2 mg/kg，最大劑量不超過200 mg/次，每個(gè)化療周期的第1天治療1次。21 d為1個(gè)化療周期，兩組患者均治療3個(gè)化療周期。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者臨床療效。完全緩解（CR）：病灶完全消失且至少維持4周；部分緩解（PR）：病灶最大直徑減少＞30%；病情穩(wěn)定（SD）：病灶最大直徑減少≤30%或增加≤25%；疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大直徑增加＞25%，甚至出現(xiàn)新病灶[4]。②比較兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平。采集患者外周靜脈血5 mL，使用離心機(jī)（廣州吉迪儀器有限公司，型號：JIDI-20D）以3 000 r/min離心15 min（離心半徑10 cm），取上層血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）及糖類抗原199（CA199）水平。③比較兩組患者免疫功能指標(biāo)。取血清方法同②，采用流式細(xì)胞儀（安捷倫生物有限公司，型號：NovoCyte Advanteon）檢測CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD8+T淋巴細(xì)胞百分比，計(jì)算CD4+/CD8+比值。④比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)：惡心嘔吐、骨髓抑制、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（＜4×109/L）及肝功能異常。不良反應(yīng)發(fā)生率=各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)之和/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 全文數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理。計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較 治療前，兩組患者腫瘤標(biāo)記物（CEA、CA125及CA199）水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者治療后腫瘤標(biāo)記物各項(xiàng)指標(biāo)水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)記物水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。CEA：癌胚抗原；CA125：糖類抗原125；CA199：糖類抗原199。

組別例數(shù)CEA(ng/mL)CA125(IU/mL)CA199(IU/mL)治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3935.31±7.4513.64±4.21*55.97±8.2323.38±7.24*85.12±6.7928.42±6.54*對照組3936.07±7.8320.85±5.32*56.12±7.9635.46±6.81*84.93±7.2143.36±6.87*t值0.4396.6370.0827.5900.1209.836 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較 治療前，兩組患者CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比、CD8+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與治療前比較，兩組患者治療后CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值更低，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比更高；與對照組比較，觀察組患者治療后CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較（）

表3 兩組患者免疫功能指標(biāo)水平比較（）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

組別例數(shù)CD3+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD4+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD8+T淋巴細(xì)胞百分比(%)CD4+/CD8+比值治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組3946.28±8.1341.54±6.28*31.21±6.3826.77±5.45*25.51±2.6929.58±3.42*1.22±0.240.91±0.18*對照組3945.62±8.2737.76±6.47*32.09±6.5421.19±5.33*26.17±3.0734.25±3.67*1.23±0.310.62±0.15*t值0.3552.6180.6014.5711.0105.8140.1597.729 P值＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05＞0.05＜0.05

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

近年來我國胃癌發(fā)病率持續(xù)上升，其早期癥狀的隱匿性較高，故大部分胃癌患者確診時(shí)已處于中晚期，僅依靠手術(shù)清除癌細(xì)胞的效果較差，而放化療在抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、擴(kuò)散等方面發(fā)揮重要作用[6]。但既往研究顯示，在滅殺腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)損傷正常細(xì)胞，導(dǎo)致免疫功能下降，引發(fā)一系列不良反應(yīng)，嚴(yán)重影響患者治療依從性與治療效果。隨著靶向治療、免疫治療等精準(zhǔn)治療方法的興起，臨床多通過化療聯(lián)合多方式治療，以改善患者治療效果[7]。故本研究將免疫治療中的代表藥物PD-1抑制劑與化療藥物奧沙利鉑、替吉奧聯(lián)合用于治療晚期胃癌患者，探討其臨床價(jià)值。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者臨床療效優(yōu)于對照組；與對照組相比，觀察組患者治療后CEA、CA125及CA199水平更低，CD3+T淋巴細(xì)胞百分比、CD4+T淋巴細(xì)胞百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+T淋巴細(xì)胞百分比更低，提示與單一化療相比，化療聯(lián)合PD-1抑制劑治療晚期胃癌的療效更為顯著，更利于降低腫瘤標(biāo)記物水平，改善免疫功能，與鄭桂麗等[8]研究結(jié)果一致。奧沙利鉑與其他鉑類藥物相比，不僅作用范圍更加廣泛，且對癌細(xì)胞的殺傷作用更強(qiáng)[9]。替吉奧為替加氟、吉美嘧啶與奧替拉西鉀組成的復(fù)合制劑，其中替加氟通過轉(zhuǎn)化5-氟尿嘧啶（5-FU）抑制機(jī)體合成胸腺嘧啶核苷酸，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的，而吉美嘧啶可提高5-FU濃度，抑制5-FU代謝酶活性，奧替拉西鉀在不影響5-FU抗腫瘤細(xì)胞活性的同時(shí)可降低胃腸道不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10]。免疫治療通過激活機(jī)體自身防御機(jī)制，引發(fā)免疫反應(yīng)，進(jìn)而殺傷腫瘤細(xì)胞，PD-1是一種重要的免疫抑制分子，屬于T細(xì)胞表面受體，通過調(diào)控體內(nèi)T細(xì)胞免疫應(yīng)答，增強(qiáng)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)，避免免疫細(xì)胞逃逸，進(jìn)而提高化療的敏感性[11-12]。本研究比較兩組用藥安全性發(fā)現(xiàn)，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異，提示聯(lián)合用藥無增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性良好，與唐琳等[13]的研究結(jié)果相符。但本研究納入病例較少，結(jié)果可能存在一定偏差，后續(xù)宜擴(kuò)大樣本數(shù)量以期進(jìn)一步完善本研究。

綜上所述，晚期胃癌患者采用PD-1抑制劑與化療治療的效果顯著，可降低患者腫瘤標(biāo)記物水平，改善免疫功能，且安全性良好，值得臨床應(yīng)用。