阿帕替尼聯合紫杉醇及順鉑化療方案用于驅動基因陰性晚期非小細胞肺癌的療效及相關因素分析

孟安娜，李 楊，張 雯，魏曉為

[1.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）藥學部；2.南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院）腫瘤內科，江蘇 南京 210006]

非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌總數的80%～85%，而晚期NSCLC約占NSCLC患者總數的1/3，患者預后通常較差，5年生存率不足6%[1]。原癌基因-1酪氨酸激酶抑制劑等小分子靶向療法是目前治療驅動基因陽性晚期NSCLC患者的標準一線方案，其有效率高達70%，可有效改善患者的生存狀況，但對驅動基因陰性晚期NSCLC患者通常無效，該類患者的治療主要以全身化療為主[2]。新生血管促進惡性腫瘤生長及轉移，其中血管內皮生長因子（VEGF）可促使腫瘤血管生成；而阿帕替尼是針對VEGF受體，尤其是VEGF受體-2的一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，抗腫瘤活性較好，可通過影響VEGF與受體的結合來抑制腫瘤血管生成，已被廣泛用于治療晚期胃癌、肝癌等惡性腫瘤患者，并取得了明顯效果[3]。紫杉醇聯合順鉑（TP）化療用于晚期NSCLC患者，雖然可在一定程度上緩解患者痛苦、控制病情進展，但存在脫發、血小板計數下降等不良反應，可能影響患者的免疫功能，整體療效有待進一步提升[4]。目前關于阿帕替尼聯合TP化療方案在驅動基因陰性晚期NSCLC患者中應用的報道較少。因此，本研究探討阿帕替尼聯合TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者的效果，并分析影響療效的相關因素，為臨床進一步優化治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2020年8月至2021年12月南京醫科大學附屬南京醫院收治的80例驅動基因陰性晚期NSCLC患者為研究對象進行回顧性分析。其中男性57例，女性23例；年齡18～75歲，平均年齡（56.12±5.60）歲。所有患者均接受2個療程（21 d為1個療程）的阿帕替尼聯合TP化療方案治療，根據治療效果的不同分為有效組（68例）和無效組（12例）。本研究經南京醫科大學附屬南京醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①符合晚期NSCLC的診斷標準[5]，存在可測量病灶，且二代測序技術檢測表皮生長因子受體（EGFR）、間變性淋巴瘤激酶（ALK）、原癌基因 -1等驅動基因陰性（目標基因未發生突變、變異）；②年齡18～76歲；③病理分期[5]為ⅢB～Ⅳ期；④美國東部腫瘤協作組（ECOG）[6]評分為0～2分。排除標準：①重要臟器功能不全者；②合并其他惡性腫瘤者；③先天或后天免疫功能缺陷、嚴重凝血功能障礙者；④頑固性高血壓者；⑤伴有消化道出血、咯血等活動性岀血情況者；⑥伴有活動性丙型病毒性肝炎或乙型病毒性肝炎者；⑦有癥狀或癥狀控制時間不足8周的腦轉移者；⑧合并精神疾病者；⑨妊娠或哺乳期婦女；⑩對本研究藥物過敏者或入組前已進行抗腫瘤治療者。

1.2 研究方法 全部患者給予阿帕替尼聯合TP化療方案治療，即：每個療程的第1天靜脈滴注紫杉醇（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357，規格：30 mg/瓶）165 mg/m2，最大劑量不超過250 mg/m2，靜脈滴注時間不少于3 h；第2～4天靜脈滴注順鉑（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字H20040813，規格：6 mL∶30 mg）75 mg/m2，最大劑量不應超過120 mg/m2；口服阿帕替尼（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20140103，規格：0.25 g/片），0.25 g/次，1次/d，早餐后30 min服用。21 d為1個療程，治療2個療程后評估療效。療效評價標準：全部靶病灶消失，為完全緩解；靶病灶最大直徑之和較基線縮小≥30%，為部分緩解；靶病灶最大直徑之和較基線增大≥20%（至少5 mm），有新靶病灶出現或非靶病灶明確進展，為疾病進展；介于部分緩解與疾病進展之間，為疾病穩定[7]。將完全緩解、部分緩解及疾病穩定患者納入有效組，將疾病進展患者納入無效組。

1.3 觀察指標 ①分析影響患者療效的單因素。收集患者入院確診時的一般資料（年齡、性別、BMI、吸煙史及嗜酒史）、ECOG評分、病理類型、腫瘤分化程度、腫瘤最大直徑、病理分期及實驗室指標等。實驗室指標檢測：治療前采集患者空腹靜脈血3 mL，室溫靜置1 h后采用離心機（上海利鑫堅離心機有限公司，型號：L-400）以3 500 r/min的轉速（離心半徑8 cm）離心10 min，分離血清后置于-80 ℃冰箱備測。采用全自動生化分析儀（希森美康，型號：BX-3010），以酶聯免疫吸附法測定癌胚抗原（CEA）、細胞角蛋白19片段（CYFRA21-1）及神經元特異性烯醇化酶（NSE）水平，試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司。另在治療前采集患者肘靜脈血3 mL，以全血為標本，使用全自動血細胞分析儀（深圳市錦瑞電子有限公司，型號：KT-6180）及配套試劑檢測中性粒細胞計數和淋巴細胞計數，計算中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）。②分析影響患者療效的獨立危險因素。

1.4 統計學分析 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據處理。計數資料以[例(%)]表示，組間比較行χ2或校正χ2檢驗；計量資料以（）表示，組間比較行獨立樣本t檢驗；相關因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 影響阿帕替尼聯合TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的單因素分析 治療后6例患者完全緩解，40例患者部分緩解，22例患者疾病穩定，納入有效組；12例患者疾病進展，納入無效組。有效組患者腫瘤分化程度為高分化占比高于無效組，病理分期為Ⅳ期占比低于無效組，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平低于無效組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 影響阿帕替尼聯合TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的單因素分析

2.2 影響阿帕替尼聯合TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的多因素Logistic回歸分析 以驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效為因變量（無效=1，有效=0），以腫瘤分化程度、病理分期、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR為自變量，進行量化賦值，見表2。多因素Logistic回歸分析結果顯示，病理分期為Ⅳ期和CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平升高是影響驅動基因陰性晚期NSCLC療效的獨立危險因素（P＜0.05），腫瘤分化程度為高分化是獨立保護因素（P＜0.05），見表3。

表2 量化賦值表

表3 影響阿帕替尼聯合TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的多因素Logistic回歸分析

3 討論

報道顯示，超過30%的NSCLC患者確診時已處于晚期，無法給予手術治療，只能采取免疫或生物治療、化療等保守治療方式來改善預后[8]。TP化療方案是目前臨床治療NSCLC效果較好的一線化療方案，可降低血清CEA和VEGF水平，延長患者生存期[9]。但對于驅動基因陰性晚期NSCLC患者而言，該化療方案效果欠佳，患者預后較差[10]。目前阿帕替尼對較多惡性實體瘤均有良好療效，但關于其輔助TP化療方案對驅動基因陰性晚期NSCLC患者的效果及其相關影響因素仍缺乏高質量的臨床報道[11]。因此，本研究對此展開研究。

本研究中，80例患者接受2個療程的阿帕替尼聯合TP化療方案治療后無效率僅為15.00%，這與既往報道相似[12]。推測原因，TP化療方案的協同效應較為獨特，其中紫杉醇能夠阻止腫瘤細胞微管蛋白解聚，使有絲分裂停止；順鉑可影響腫瘤細胞DNA復制，從而發揮抗腫瘤作用[13]。而阿帕替尼可選擇性作用于VEGF受體-2的腺苷三磷酸結合位點，調控腫瘤生長，其對VEGF/VEGF受體-2信號通路具有抑制作用，可減少絲裂原活化蛋白激酶的形成，使血管內皮細胞增殖受限，發揮抗腫瘤效應，并可減少化療藥物用量，減少不良反應，強化化療效果，阿帕替尼輔助TP化療方案可發揮獨特的協同效應，強化抗腫瘤作用，改善驅動基因陰性晚期NSCLC患者的治療效果[14]。

本研究結果顯示，病理分期為Ⅳ期是影響驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的獨立危險因素，腫瘤分化程度為高分化是影響患者療效的獨立保護因素。推測原因，病理分期越晚，意味著腫瘤浸潤與轉移的風險越高，導致驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效越差；而腫瘤分化程度越高則惡性程度越低，患者療效越好[15]。此外，本研究結果顯示，CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平升高是影響驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效的獨立危險因素。推測原因，CEA、NSE及CYFRA21-1在驅動基因陰性晚期NSCLC患者血清中的表達水平均明顯上升，可通過影響腫瘤細胞生長與增殖，加速腫瘤細胞侵襲和轉移，最終影響患者治療效果[16-17]。而NLR升高間接反映驅動基因陰性晚期NSCLC患者機體內可能出現利于腫瘤侵襲轉移的炎癥微環境，通過影響腫瘤細胞增殖與凋亡、促使腫瘤血管生成等途徑誘導腫瘤細胞惡化，加速腫瘤進展[18]；而此時會有大量中性粒細胞增殖并釋放入血，誘導腫瘤細胞浸潤轉移，影響抗腫瘤免疫效應，導致患者療效不佳。這些提示臨床可通過檢測CEA、CYFRA21-1、NSE及NLR水平評估驅動基因陰性晚期NSCLC患者療效。但本研究還存在不足之處，如觀察時間較短、未分析患者遠期生存情況等，故今后應進行更深層次研究以進一步探討。

綜上所述，阿帕替尼輔助TP化療方案治療驅動基因陰性晚期NSCLC患者效果良好，病理分期、腫瘤分化程度、CEA、CYFRA21-1、NSE、NLR水平與患者治療效果密切相關，臨床應加以重視。