白頭翁湯治療腹瀉相關疾病研究進展*

金彥彤,鄭東林

1.廣西中醫藥大學,廣西 南寧 530200; 2.廣西中醫藥大學附屬瑞康醫院,廣西 南寧 530011

以腹瀉為主要表現的相關疾病有腹瀉型腸易激綜合征、放射性腸炎、炎癥性腸病、結直腸癌等,由于其發病機制不明,目前西醫尚無成熟治療方案[1-2]。白頭翁湯出自《傷寒論》,具有清熱解毒、涼血止痢的功效[3],用于治療熱毒血痢[4]。研究表明,白頭翁湯治療腹瀉相關疾病具有較好療效。現筆者將其研究進展綜述如下。

1 白頭翁湯

白頭翁湯是治療熱利的經典方劑,首載于《傷寒論》:“熱利下重者,白頭翁湯主之”[5]。江昂在《醫方集解》中言:“此足陽明、少陰、厥陰藥也……苦能堅腎,澀能斷下也”[6]。白頭翁湯君藥為白頭翁,性苦、寒,可清熱解毒,涼血止痢;臣藥為黃連、黃柏,可清熱解毒,燥濕止痢;佐使藥為秦皮,瀉中有收,固澀止痢,四藥合用,祛除“熱”“毒”“瘀”之邪[7]。

2 腹瀉相關疾病

2.1 腹瀉型腸易激綜合征腸易激綜合征是一種慢性腸道疾病,可分為腹瀉型、便秘型或混合型[8],發生率為4%～10%[9]。其發病機制復雜且不明確,因此,西藥治療腸易激綜合征的療效因患者而異[10]。岑小龍[11]使用白頭翁湯加味治療腸易激綜合征有效率為96.25%,說明白頭翁湯治療腸易激綜合征效果較好。

2.2 放射性腸炎放射性腸炎(radiation enteritis,RE)是腫瘤患者放療后出現的一種嚴重并發癥,主要表現為腹痛腹瀉、里急后重、大便失禁及便血等[12],嚴重者出現感染性休克甚至死亡。但目前缺乏有效的治療方法。RE發病急性期以熱毒蘊結證多見[13]。趙楊等[14]通過動物實驗發現,白頭翁湯可減輕RE大鼠腸黏膜病變,抑制炎癥反應,從而緩解腸黏膜損傷。

2.3 炎癥性腸病炎癥性腸病包括克羅恩病和潰瘍性結腸炎,前者可發生在胃腸道任何部位,后者主要影響結腸和直腸黏膜[15]。目前西醫治療潰瘍性結腸炎主要以氨基水楊酸類藥物、皮質激素、免疫抑制劑等為主[16-17],但長期服用易導致不良反應增加,包括感染、肝腎毒性、免疫功能下降等[18-19]。韋勤等[20]用白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎濕熱內蘊證,療效較好。秦亞梅[21]采用針灸聯合白頭翁湯治療潰瘍性結腸炎大鼠,發現白頭翁湯能夠改善大鼠癥狀,緩解腸黏膜病理損傷。

2.4 結直腸癌結直腸癌是最常見的癌癥之一[22],病情進展至晚期,存活率為 8%～9%[23],治療方法有化療、放療、藥物、手術等,但療效不理想[24]。中醫藥與西醫結合,能提高療效,減輕不良反應,延長生存時間,提高生活質量。馬建仁[25]采用白頭翁湯聯合化療治療結直腸癌,發現治療組中醫癥狀積分、癌胚抗原、糖類抗原等水平均低于對照組,證實白頭翁湯聯合西藥治療結直腸癌可提高療效。

3 作用機制

3.1 維護腸道黏膜屏障功能緊密連接是一種分子屏障,由緊密連接蛋白occludin、ZO-1和claudin-2組成[26-27]?？缒ccludin蛋白的C端可與ZO-1連接,增加細胞的黏附作用,降低腸黏膜的通透性,調節腸屏障功能[28]。封閉蛋白2是一種成孔蛋白,可增強陽離子的緊密連接滲透性[29]。Wang等[30]通過檢測小鼠結腸上皮細胞中緊密連接蛋白閉合蛋白、緊密連接蛋白-1和緊密連接蛋白-2的表達水平,發現惡唑酮誘導的結腸炎小鼠結腸上皮細胞間的緊密連接被破壞,經過白頭翁湯及柳氮磺胺吡啶治療后,封閉蛋白和緊密連接蛋白-1的表達水平增加,緊密連接蛋白-2的表達水平降低。

3.2 調節細胞免疫功能

3.2.1 調節細胞免疫因子分泌腸黏膜免疫系統紊亂,腸道內大量炎癥細胞釋放,腸上皮細胞壞死和脫落,破壞腸黏膜屏障平衡,導致潰瘍性結腸炎發生[31-33]。楊云等[34]采用白頭翁湯灌腸治療潰瘍性結腸炎,發現其能夠調節轉化生長因子β1 (transforming growth factor-β1,TGF-β1)、白細胞介素-10、白細胞介素-13等抑炎因子及腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、白細胞介素-6等促炎因子的平衡。

3.2.2 抑制PKCθ-Ikk/NF-κB信號通路激活自然殺傷T細胞 (natural killer T cells,NKT) 在自身的免疫系統中具有重要作用,細胞因子白細胞介素-13來源于NKT 細胞,在Th2免疫反應中起關鍵作用[35]。核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)可以調節參與潰瘍性結腸炎發病的幾種促炎因子的基因表達。一旦激活,NF-κB核移位并觸發各種炎癥基因的表達。有學者[36]通過體內外實驗發現,白頭翁湯使治療組的NKT細胞、白細胞介素-13、核因子κB通路蛋白表達水平逆轉,說明白頭翁湯可能是通過PKCθ-Ikk-NFκB通路,降低炎癥因子白細胞介素-13的水平,促使小鼠免疫功能恢復。

3.3 減少結腸上皮細胞凋亡B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)是一種抗凋亡蛋白,可以通過結合促凋亡蛋白如Bax、Bad或Bcl-xl,避免誘發細胞色素C(Cytochrome C,cyt-c)來調節細胞凋亡[37]。蛋白Bcl-2與Bax是細胞存活或死亡的關鍵因素[38]。線粒體釋放cyt-c是bax的促凋亡機制,它可激活caspase-3通路,與bcl-2形成二聚體,線粒體損傷后,cyt-c的釋放通過激活半胱天冬酶介導的途徑導致DNA損傷和細胞凋亡[39]。高穎等[40]通過小鼠實驗發現,經白頭翁湯治療后,結腸中促凋亡蛋白和基因Bax、Caspase-3的表達水平下降,抗凋亡蛋白Bcl-2的表達水平增加,表明白頭翁湯在減少結腸細胞凋亡方面具有一定作用。

3.4 抑制細胞增殖腸纖維化是持續性慢性炎癥腸病的常見病理變化,其關鍵特征是間充質細胞的增加和細胞外基質的沉積[41],這一病理過程需要成纖維細胞、肌成纖維細胞和平滑肌細胞等間充質細胞的驅動[42]。AKT/mTOR通路通常被認為與代謝、增殖、生長和存活的細胞過程有關。研究表明,類胰蛋白酶可通過AKT-mTOR途徑激活腸成纖維細胞并誘導其分化為肌成纖維細胞,調節細胞外基質的平衡[43]。Liu等[42]通過實驗表明,白頭翁湯可能通過AKT-mTOR途徑治療克羅恩病的腸纖維化。

3.5 調節腸道微環境腸道菌群失衡是潰瘍性結腸炎發病機制之一,研究表明,白頭翁湯主要成分皂苷可調節腸道菌群[44-46]。Liu等[47]發現,白頭翁湯組的腸道菌群種類豐富度及多樣性增加[48]。

3.6 降低血液黏稠度近年來,克羅恩病患者發生靜脈血栓栓塞的風險增加,其高凝性質源于系統的相互作用,包括凝血級聯反應、天然凝血抑制劑、纖維蛋白溶解系統等[49]。一方面,炎癥反應激活血小板,致局部釋放和聚集細胞因子如白細胞介素-1、白細胞介素-6和TNF-α,參與炎癥反應[50]。另一方面,炎癥因子使血中纖維蛋白數量增多,影響血液黏稠度,從而導致結腸黏膜出現缺血、壞死[51]。葉九林等[52]發現,采用白頭翁湯治療后,潰瘍性結腸炎患者血流變指標下降。鐘宇等[53]通過動物實驗發現,白頭翁湯組的P-選擇素、TXB2表達水平降低,證實白頭翁湯可降低血液黏稠度。

3.7 抗氧化目前人類生存所必需的氧代謝會產生活性氧(active oxygen,ROS),而線粒體作為氧化損傷的傳感器,過量產生會導致細胞功能障礙,進而刺激免疫反應,引發腹瀉[54]。因此,腸道氧化還原環境的穩態控制是維持腸道功能的關鍵因素。谷胱甘肽(glutathione,GSH)是一種主要的抗氧化劑和氧化還原、細胞信號調節劑,可減少和清除活性氧和氮自由基來保護細胞免受氧化損傷。華永麗等[55]通過代謝組學檢測小鼠尿液發現,白頭翁湯可減少ROS的產生,改善氧化還原狀態,進而促進黏膜完整性。

4 小結與展望

白頭翁湯是治療痢疾的經典方劑,近年來,多用于治療腹瀉型腸易激綜合征、放射性腸炎、炎癥性腸病、結直腸癌等疾病,其機制可能與調節腸道黏膜屏障功能、抑制促炎因子,促進抗炎因子的表達、減少結腸上皮細胞凋亡、抑制細胞增殖、調節腸道微環境、降低血液黏稠度、抗氧化等有關。但目前的研究尚存在以下不足:(1)臨床上使用中藥復方聯合西醫治療,有效率較高,但醫療費用較高,復發率較高,不良反應較多,可發揮中醫“未病先防”優勢,早期診治,以延緩病情發展,減輕醫療負擔;(2)中藥復方成分復雜,具有多靶點、協同治療的特點,安全性及不良反應尚不明確,建議繼續深入研究中藥復方的有效成分、作用機制、藥物禁忌等;(3)臨床試驗的標本量較少,缺乏隨機雙盲試驗研究;動物實驗缺少回復實驗及進一步驗證,建議深入進行動物實驗研究,并將研究成果加快向臨床轉變,以及時調整治療方案。