多模態深度神經網絡的高級別漿液性卵巢癌分類方法

摘要：提出了高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）分子亞型分類模型MMDNN-HGSOC，該模型將miRNA 表達、DNA 甲基化、拷貝數變異（ CNV）與mRNA 表達數據進行集成，構建多組學特征空間；基于LASSO（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator）回歸算法，提出疊加式LASSO（S-LASSO）回歸算法，充分獲得每個組學數據中與HGSOC 分子亞型關聯的基因子集；引入多組學數據晚期集成策略，利用多模態深度神經網絡學習不同組學數據的高級特征表示。實驗結果表明，MMDNN-HGSOC 在HGSOC 分子亞型分類中表現出較好性能。此外，對特征選擇過程中發現的重要基因進行了GO（ Gene Ontology）和KEGG（ Kyoto EncyclopedGenomes）富集分析，為HGSOC 分子亞型鑒定和發病機制的研究提供有力支持。

關鍵詞：高級別漿液性卵巢癌；多組學數據；晚期集成；深度神經網絡；LASSO

中圖分類號：TP391 文獻標志碼：A

高級別漿液性卵巢癌（HGSOC） 是一種起源于卵巢表面上皮、輸卵管上皮和腹膜的卵巢癌，具有高度侵襲性，占卵巢癌相關死亡的70%～80%[1-2]。HGSOC由間充質型（MES）、免疫反應型（IMM）、分化型（DIF）和增殖型（PRO） 4 種轉錄分子亞型組成[3]。Bowtell等[4] 指出識別HGSOC 分子亞型可以實現早期預測的目的，輔助臨床診斷。研究表明，HGSOC 不同分子亞型具有顯著不同的預后表現和分子特征，通過鑒定HGSOC 的分子亞型能夠幫助評估患者的預后，并且能夠揭示 HGSOC 分子亞型不同的靶向治療方法[5-8]。因此，準確識別HGSOC 分子亞型進行分類有助于了解發病機制，更好地指導患者預后預測和臨床靶向治療。

癌癥基因組圖譜（TCGA）為HGSOC 的研究提供了mRNA 表達、DNA 甲基化、miRNA 表達、拷貝數變異（CNV）等組學數據。不同分子水平的數據可以為HGSOC 研究提供不同角度的信息。Hira 等[9]將DNA 甲基化、CNV 與mRNA 表達數據進行集成，對HGSOC分子亞型進行分類。Qi 等[10] 集成miRNA表達與mRNA 表達數據，對HGSOC 分子亞型進行聚類分析。然而上述研究僅將DNA 甲基化、CNV與mRNA 表達數據集成或者miRNA 表達與mRNA表達數據進行集成，用于HGSOC 或其分子亞型的研究，造成部分信息缺失，不利于對HGSOC 或其分子亞型的精準分類。miRNA表達通過補充mRNA 和mRNA 沉默或降解，在癌癥進展中發揮重要作用；DNA 甲基化會影響基因轉錄， 它可以在不改變DNA 序列的情況下改變遺傳性能；基因CNV 會導致基因表達改變，因此，miRNA 表達、DNA 甲基化、CNV均與mRNA 表達有密切關聯[11-14]。本文將miRNA表達、DNA 甲基化、CNV與mRNA 表達數據進行聯合分析，挖掘不同分子層面的關鍵因子，對HGSOC分子亞型進行分類研究。

癌癥的多組學數據具有低樣本量高維度特征的特點，在高維度多組學數據中包含著大量與表型無關的基因，造成信息冗余，降低深度學習模型的分類性能。利用特征選擇算法可以去除明顯不相關和冗余的基因，提高模型的性能。Lin 等[15] 利用卡方檢驗進行特征基因選擇，在一定程度上解決了信息冗余的問題。卡方檢驗單變量統計檢驗對特征進行評分，僅考慮了單個特征與樣本之間的相關性，導致部分重要基因被剔除[16]。Mohammed 等[17] 在泛癌亞型分類的研究中， 引入多變量分析LASSO（ LeastAbsolute Shrinkage and Selection Operator）回歸算法作為特征選擇方法減少基因的數量，同時考慮多個基因和類別標簽的關系，以提高模型的分類性能。然而，LASSO 回歸算法在處理關聯性較強的基因時，只保留關聯基因中的一個基因，導致與HGSOC 分子亞型有關聯的基因丟失[18]。因此，本文在LASSO 回歸算法的基礎上，提出疊加式LASSO（S-LASSO），將多組學數據平均分為K 組，通過多次疊加的方式，從未被選擇的基因中關注與HGSOC 相關的基因，獲得更加全面的、與HGSOC 有關聯的基因子集。