上皮細胞黏附分子與肺癌、乳腺癌及部分消化系統腫瘤關系的研究進展

［摘要］

上皮細胞黏附分子（EpCAM）最早在結腸癌細胞中被發現，其可參與調節細胞的黏附、增殖、分化、遷移及信號轉導等過程。正常情況下，EpCAM僅表達于正常上皮細胞，然而研究發現，其在人類上皮細胞源性惡性腫瘤中存在且高表達。EpCAM參與腫瘤進展的多個環節，其在腫瘤中獨特的表達模式也使其成為最重要的腫瘤生物標志物之一。本文綜述了近年來EpCAM作為腫瘤生物標志物的研究進展，以及其在肺癌、乳腺癌和部分消化系統腫瘤治療中的潛在應用，揭示了EpCAM在腫瘤發展中的重要作用，為其作為治療靶點提供了科學依據。

［關鍵詞］ 上皮細胞黏附分子；肺腫瘤；乳腺腫瘤；結腸腫瘤；胃腫瘤；肝腫瘤；生物標記，腫瘤；綜述

［中圖分類號］ R73;R392.11

［文獻標志碼］ A

Research advances in the association of epithelial cell adhesion molecule with lung cancer， breast cancer， and some digestive system tumors

CUI Jiali， WANG Qing

（Department of Clinical Laboratory， Zibo Municipal Hospital， Zibo 255400， China）

; ［ABSTRACT］ Epithelial cell adhesion molecule （EpCAM） was first identified in colon cancer cells and is involved in the regulation of cell adhesion， proliferation， differentiation， migration， and signal transduction. Normally， EpCAM is only expressed in normal epithelial cells， but studies have shown that it is present and highly expressed in human epithelial cell-derived malignant tumors. EpCAM is involved in multiple links of tumor progression， and its unique expression pattern in tumor has also made it one of the most important tumor biomarkers. This article reviews the research advances in EpCAM as a tumor biomarker in recent years and its potential application in the treatment of lung cancer， breast cancer， and some digestive system tumors. These studies reveal the important role of EpCAM in tumor progression and provide a scientific basis for its potential as a therapeutic target.

［KEY WORDS］ Epithelial cell adhesion molecule; Lung neoplasms; Breast neoplasms; Colonic neoplasms; Stomach neoplasms; Liver neoplasms; Biomarkers， tumor; Review

肺癌、肝癌、胃癌、乳腺癌和結腸癌位列中國腫瘤相關死亡的前五位，中國人群的腫瘤死亡率很高，迫切需要制定綜合策略來應對中國不斷變化的腫瘤相關性疾?。?］。在這些策略中，發現與惡性腫瘤相關的一種或多種潛在的生物學標記物，將是實現早預防、早發現、早診治的關鍵。

由于上皮細胞黏附分子（EpCAM）的多種生物學作用和應用價值，使其成為腫瘤研究的熱點。EpCAM屬于單次跨膜Ⅰ型糖蛋白［2］。在腫瘤發生進展過程中，EpCAM與許多關鍵信號通路發生串擾，從而誘導腫瘤細胞發生生物學變化［3-4］。與正常上皮細胞相比，EpCAM在許多惡性腫瘤細胞中均呈差異性表達，通過免疫組織化學方法分析EpCAM在組織或細胞中的表達情況，有望為臨床提供有價值的治療靶點［5］。本文系統總結了EpCAM在多種人類惡性腫瘤中表達情況及其應用價值，以求為腫瘤臨床診療提供新思路。

1 EpCAM在人類部分惡性腫瘤中的表達及其應用價值

1.1 EpCAM與肺癌

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤。肺癌的前期癥狀比較隱匿，70%～75%的患者確診時已到晚期［6］。目前實驗室傳統血清學的檢測指標，如細胞角蛋白19片段、癌胚抗原、神經元特異性烯醇化酶、鱗狀細胞癌抗原、胃泌素釋放肽前體對于早期肺癌診斷的靈敏度與特異度均不高［7］。因此，尋找可用于肺癌實驗室診斷的新型分子標志物對提高肺癌患者的檢出率具有十分重要的意義。

ZHU等［8］對EpCAM過表達與肺癌之間相關性方面研究的文獻資料進行了Meta分析，顯示EpCAM過表達對肺癌有診斷意義，且TNM分期越高，EpCAM過表達的陽性率越高；此外，該項研究還表明EpCAM過表達與肺癌患者預后無明顯關系。BU等［9］研究也發現NSCLC患者EpCAM的表達水平顯著高于良性肺部疾病患者和健康志愿者。兩項研究結論較為一致，隨著NSCLC患者疾病分期的進展，EpCAM的表達水平呈現升高的趨勢。

在EpCAM與肺癌關系的機制研究方面，ISHIZAWA等［10］在NSCLC患者的腫瘤組織和惡性胸腔積液中發現了CD45+EpCAM+細胞，懷疑CD45+EpCAM+細胞參與了上皮-間質轉化（EMT）的過程。已知EMT與腫瘤治療耐藥性、侵襲性和轉移相關。如果能夠證實腫瘤組織或者外周血中存在CD45+EpCAM+細胞，將為未來研究NSCLC的侵襲性、轉移性及其治療耐藥性提供一種全新的思路。LU等［11］驗證了肺組織中存在CD45+EpCAM+細胞，通過將肺癌細胞衍生的外泌體與健康供體外周血單個核細胞（PBMCs）共培養，發現了原發性肺癌患者中CD45+EpCAM+細胞的形成機制。初步的研究成果更傾向于源自腫瘤細胞（或血細胞）的外泌體誘導了CD45+EpCAM+細胞的形成。肺腫瘤細胞來源的外泌體中的microRNA可能會改變CD45+EpCAM+細胞的基因表達譜，導致TP53表達升高并促進腫瘤細胞的凋亡。后續的研究成果也證實，CD45+EpCAM+細胞不僅可以在患者的腫瘤組織中檢測到，而且在這些患者的PBMCs中也可以檢測到［12］。同時有研究顯示，肺癌患者PBMCs中的CD45+EpCAM+細胞數量明顯高于健康志愿者。隨后提出了外周血PBMCs中CD45+EpCAM+細胞比例增加或許對早期肺癌的診斷有所幫助，但由于前期試驗樣本量較少（35例腺癌，1例小細胞肺癌，1例鱗狀細胞癌，還有1例分型未確定），未來還需要擴大患者群體數和增加臨床隨訪的研究來驗證以上的結論［12］。外周血中CD45+EpCAM+細胞水平的升高可能早于臨床癥狀及影像學檢查，有望采用流式細胞術測定外周血PBMCs中CD45+EpCAM+細胞的水平，作為檢測早期肺癌的一個提示性指標。綜上所述，外周血CD45+EpCAM+細胞有望成為肺癌早期診斷的潛在生物標志物。

盡管多項研究表明，肺癌患者EpCAM的表達水平與良性肺部疾病患者和健康志愿者之間存在顯著差異，且其表達水平與TNM分期也有顯著相關性［10，12］。但是，EpCAM表達情況與腫瘤大小、分化程度、腫瘤分期、淋巴結轉移或遠處轉移之間是否具有相關性還存在爭議，這些差異可能與這些研究中樣本量較少，難以得到較為準確的統計學數據有關。因此，需要擴大臨床樣本量進一步驗證其是否具有相關性。

1.2 EpCAM與乳腺癌

乳腺癌是女性常見的癌癥類型，位居全世界女性惡性腫瘤首位［13］。轉移是導致乳腺癌患者死亡的主要原因，EpCAM已被證實與乳腺癌的轉移、耐藥和患者預后相關［14］。GAO等［15］采用免疫組織化學方法檢測乳腺癌各病理分型中EpCAM和環氧化酶-2（COX-2）表達之間的關系，證實EpCAM參與了COX-2表達的調節，并且這些蛋白之間的正相關性與乳腺癌患者的不良預后相關。EpCAM和COX-2可能有潛力成為乳腺癌診斷和評估患者治療效果的生物標志物。有研究表明細胞角蛋白18低表達可通過調控Wnt/β-catenin通路提高EpCAM的表達，從而促進部分EMT并增強乳腺癌的干細胞特性［15］。

EpCAM在腫瘤中高表達，并且與腫瘤患者的預后不良密切相關。ZENG等［16］采用定量iTRAQ蛋白質組學分析23例轉移性乳腺癌患者的淋巴結轉移灶與其原發性腫瘤組織之間的差異表達情況，用免疫組織化學方法檢測190個石蠟包埋組織樣本中2種上調蛋白（EpCAM、FADD）和2種下調蛋白（NDRG1、αB-晶狀體蛋白）的表達，分析了這4種蛋白與乳腺癌患者臨床病理特征的相關性，結果表明EpCAM在乳腺癌細胞向淋巴結轉移的過程中發揮一定作用［16］。

1.3 EpCAM與結腸癌

結腸癌是一種常見的消化道惡性腫瘤，發病率較高，患者的死亡率也較高［13］。胃腸道腫瘤約占全球腫瘤發病率的26%，約占所有腫瘤相關死亡的35%［17］。ZHOU等［18］采用免疫組織化學方法檢測結腸癌患者腫瘤組織中EpCAM和β-catenin蛋白的表達水平，并且分析了沉默EpCAM表達對Wnt/β-catenin通路（β連環蛋白依賴的Wnt級聯反應）的調節作用，從而得出了腫瘤組織中EpCAM和β-catenin的表達水平較高的結論，并且發現結腸癌組織中EpCAM和Wnt/β-catenin的表達呈顯著正相關。蔡蕓等［19］采用免疫組化法檢測132例結腸癌患者腫瘤組織中EpCAM、TAG-72的表達水平，隨后分析了兩者與臨床病理特征、預后之間的關系，發現EpCAM、TAG-72的表達與結腸癌腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、浸潤深度、淋巴結轉移密切相關，并且發現EpCAM以及TAG-72陽性表達者的生存時間明顯縮短且預后更差。

通過檢索TCGA（The Cancer Genome Atlas）數據庫，WU等［20］總結發現，與癌旁組織相比，G蛋白偶聯受體39（GPR39）在結腸癌組織中表達上調，GPR39是結腸癌預后不良的獨立預后生物標志物。同時對過氧化物酶體增殖物激活受體γ、EpCAM和PD-L1的表達水平進行的相關性分析發現，EpCAM和PD-L1與GPR39表達顯著相關，因此它們也被認為是具有判斷結腸癌預后的潛在生物標志物［20］。為了探討結腸癌組織中EpCAM的表達水平與患者臨床病理特征的之間的相關性，POP等［21］對結腸癌組織及其配對癌旁組織中EpCAM的表達水平進行了檢測，結果顯示在研究的85例患者中，約58.7%的病例EpCAM表達增加。盡管在晚期的患者中觀察到EpCAM表達增加，但發現其與患者的臨床病理特征無顯著相關性，這也可能與研究的病例數有關。但是，另一項研究顯示，EpCAM表達的強弱與腫瘤分期和淋巴結轉移有關，差異有統計學意義［22］。以上研究結果表明EpCAM在結腸癌中高表達，可能預示著它與其他生物標志物聯合使用，對于結腸癌的診斷和預后判斷具有潛在的應用價值，但關于EpCAM的表達與結腸癌患者臨床病理特征之間的內在聯系還需要更進一步的研究。

1.4 EpCAM與胃癌

胃癌是世界上第五大常見腫瘤和第三大死亡原因，胃鏡檢查是診斷胃癌的一項重要的手段，也是確診胃癌的金標準，但胃癌的發病率與死亡率仍然居高不下［13］。有研究分析了胃癌組織中EpCAM和細胞角蛋白19（CK19）的表達情況，并研究兩者與胃癌轉移和預后的關系，結果顯示胃癌組織中的EpCAM和CK19表達水平顯著高于正常組織，而且發現EpCAM表達水平升高的程度與胃癌發生轉移情況呈正相關，但是與患者的預后呈負相關［23］。

EOM等［24］分析了原發性早期胃癌患者轉移性淋巴結中的蛋白質表達情況，收集了71例接受根治性胃切除術并且病理診斷為T1N1期或T1N2期的胃癌患者的原發腫瘤組織和轉移性淋巴結，采用免疫組織化學法檢測了樣本中6種細胞膜蛋白的表達，包括有癌胚抗原、E-鈣黏蛋白、EpCAM、P-cadherin、CD44v6（跨膜黏附糖蛋白CD44的一種剪接異構體）和c-erbB2，結果顯示，E-cadherin和EpCAM在原發性腫瘤組織和轉移性淋巴結中表達率很高，從而提出其可作為檢測早期胃癌患者轉移性淋巴結的潛在分子標志物。

為了更好地評估胃癌化療藥物的治療效果，LIM等［25］建立了一種比較系統的方法來準確估計腫瘤細胞指數。具體來說就是對胃癌細胞系和患者來源的腫瘤細胞進行針對EpCAM和波形蛋白的多色免疫熒光分析，以根據EpCAM表達水平評估腫瘤細胞指數，使其成為評估抗腫瘤藥物活性的有效臨床前工具。然而體外實驗的研究成果還有待進行體內實驗來驗證，或者尋找一個更優的生物標記物的組合來評估藥物療效等等，若能夠了解EpCAM在正常組織和腫瘤組織中的不同功能，將在探索腫瘤的潛在治療策略中發揮重要作用，但毋庸置疑的是此項研究為胃癌的臨床治療提供了重要的信息與思路。

1.5 EpCAM與肝癌

肝細胞癌（HCC）是全世界最常見的腫瘤類型之一，也是最具侵襲性的腫瘤之一［13］。甲胎蛋白（AFP）是臨床中常用的檢測HCC的血清學標志物，但如果是單獨使用，其在診斷的靈敏度和特異度方面具有顯著的局限性［26］。細胞外囊泡（EV）是用于檢測早期腫瘤的有前景的循環生物標志物，SUN等［27］研發了一種HCC的EV心電圖評分用于HCC的早期檢測，該研究中分析了從血漿中分離的外泌體中的EpCAM、CD63、CD147、CD63和GPC3的表面表達情況，從這組表面標志物的分析中得出HCC早期檢測的靈敏度為91%，特異度為90%，表明其在檢測早期HCC方面具有巨大的潛力。

EpCAM已被建議作為HCC中腫瘤干細胞的標記物。LIMA等［28］對HCC患者EpCAM和AFP的免疫組化表達情況及其與臨床病理特征的關系分析顯示，直徑≤5 cm的HCC與EpCAM高表達相關，血管淋巴管的遠處轉移與AFP高表達相關，但是HCC中臨床各病理分期與AFP表達無顯著相關性［28］。DENG等［29］發現組蛋白賴氨酸脫甲基酶4D（KDM4D或JMJD2D）在結腸癌和肝癌中高表達，可促進腫瘤的發生與進展。從機制上講，JMJD2D通過增強腫瘤干細胞標志物EpCAM和Sox9的表達來促進肝癌干細胞的自我更新，通過對其機制的深入研究，EpCAM有望成為肝癌潛在的治療靶點。HCC的治療需要早期診斷和治療，因此，我們需要更加可靠、有效的生物標志物，以求對患者進行早期篩查、診斷、疾病監測和預后評估。

2 結論與展望

EpCAM作為一種上皮細胞黏附分子，其在正常的上皮細胞和許多惡性腫瘤細胞中廣泛表達，特別是來源于上皮的腫瘤，如乳腺癌、結腸癌、胰腺癌、肺癌等?；谶@種生物學特性，可將其作為一種新的免疫組織化學標志物應用于各種腫瘤的診斷與預后評估等過程中。首先，EpCAM可用于檢測CTC，從而評估腫瘤的分期、預后和復發風險。EpCAM也可以用于液體活檢，通過分析血液或其他體液中的EpCAM陽性細胞的基因和表型，來指導腫瘤的個體化治療。其次，EpCAM是一種免疫治療的靶點，可以通過開發抗EpCAM的單克隆抗體、融合蛋白、疫苗等，并進行免疫治療，以增強機體對腫瘤細胞的免疫應答。EpCAM還是一種信號轉導分子，可以通過剪切釋放其胞內結構域（EpICD），并與其他信號分子相互作用，從而調節腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲、轉化以及耐藥等的生物學行為。EpCAM的信號轉導活動與Wnt/β-連環蛋白、TGF-β/SMAD、EpEX/EGFR、PI3K/AKT/mTOR和p53等信號通路有關，這些信號通路均在腫瘤發生發展中起著重要作用。因此，EpCAM的信號轉導的生物學功能也可以作為腫瘤的潛在治療靶點，通過抑制EpCAM的剪切或EpICD的轉錄，來干擾腫瘤細胞的信號轉導。由于EpCAM是目前表達最廣泛的腫瘤表面抗原之一，因此EpCAM有望作為大多數腫瘤的免疫治療靶點。隨著我們對腫瘤特征認識的不斷深入，EpCAM在腫瘤中具體的作用機制將會被進一步闡明，在腫瘤治療應用領域也將發揮更大的作用。

綜上所述，EpCAM在人類惡性腫瘤診斷治療中具有多種作用，當然EpCAM的功能也受到腫瘤類型、分子亞型、表達水平和相互作用分子等因素的影響，因此需要根據不同的臨床情況選擇合適的EpCAM靶向策略。

作者聲明：所有作者均參與了研究設計、論文的寫作和修改。所有作者均閱讀并同意發表該論文，且均聲明不存在利益沖突。

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（本文編輯 耿波）