手性菲咯啉配體促進的鐵催化的分子內不對稱C(sp3) ?H 鍵胺化反應

摘要：手性咪唑烷酮類化合物是生物活性分子中一類重要的含氮雜環衍生物，可以轉化成具有重要價值的手性1，2-二胺，發展手性含氮雜環化合物的不對稱催化合成方法在藥物研發中具有重要意義。本文以豐產過渡金屬鐵為催化劑，以手性氨基酸衍生的菲咯啉為配體，通過分子內1，5-氫遷移實現了 N-苯甲酰氧基脲類衍生物的不對稱C（sp3）?H 鍵胺化反應，以中等至良好的收率（高達68%） 和對映體比率（高達81：19） 合成了一系列手性咪唑烷酮衍生物。這是極少數已知的利用非酶類鐵催化劑實現的不對稱C（sp3）?H 鍵胺化反應之一。

關鍵詞：菲咯啉；鐵催化；C?H 鍵胺化；咪唑烷酮；對映選擇性

中圖分類號：O621.3 文獻標志碼：A

手性含氮雜環化合物因其特有的結構和性質在醫藥、農藥以及具有生物活性的天然產物中具有重要應用價值，它的高效構建一直受到合成化學領域的廣泛關注[1-3]。近年來，過渡金屬催化的不對稱C?H 鍵胺化反應得到了快速發展，為手性含氮雜環衍生物的合成提供了一種重要方法[4-6]。2002 年，支志明課題組[7] 報道了釕-卟啉催化的分子內飽和C?H 鍵胺化反應，實現了氨基磺酸酯類底物的分子內胺化，以良好的收率和對映選擇性得到了環氨基磺酸鹽產物。2006 年，Davies 課題組[8] 報道了銠催化的N-對甲苯磺酰氧基氨基甲酸酯的分子內不對稱C?H 鍵胺化反應，以最高的收率（75%）和對映體選擇性（對映體過量值82%）得到一系列胺化產物。2011 年，Katsuki 課題組[9] 報道了Ir（Ⅲ）-salen 絡合物催化的苯磺酰疊氮化物分子內不對稱C?H 鍵胺化反應，以優異的收率和對映選擇性得到手性磺酰胺衍生物。2018 年，Zhang 課題組[10]報道了一種鈷催化的氨磺酰疊氮化物的分子內不對稱C（sp3）?H 鍵胺化反應，基于金屬鈷-自由基催化（Co-MRC） 過程，該反應能夠以優異的對映選擇性得到一系列手性六元雜環磺酰胺產物。2019 年，Chang 課題組[11] 報道了銥催化的分子內不對稱C?H 鍵胺化反應，作者以價廉易得的羧酸為底物前體，以金屬銥與手性“氫鍵供體”配體制備的絡合物為催化劑，實現了羧酸衍生物的不對稱C?H 鍵胺化。2019 年， Meggers 課題組[12]利用手性釕絡合物與三芳基膦雙催化體系，實現了烷基疊氮化合物分子內不對稱胺化反應，以中等的收率和良好至優秀的對映選擇性合成了一系列手性四氫吡咯衍生物。同年，Meggers 課題組[13] 報道了手性釕絡合物催化的2-疊氮-N，N-二芐基乙酰胺的分子內不對稱胺化反應，以31%～95% 的收率和最高95%的對映體過量值合成了手性咪唑烷酮衍生物。

不對稱C?H 鍵胺化反應大多數都依賴于貴金屬催化劑，如鈀[14]、銠[15]、銥[16]、釕[17] 等。由于這些過渡金屬價格昂貴， 因此， 以這些金屬催化的C?H 鍵官能團化反應成本往往很高。鐵作為一種含量豐富、價廉易得的過渡金屬，具有豐富的氧化態和自旋態，在有機合成領域展現出廣闊的應用前景[18-22]。如果能以鐵作為催化劑來實現多種C?H 鍵的官能團化反應，則有希望解決成本過高的問題，發展出更加經濟、綠色和高效的合成方法。目前鐵催化的不對稱C?H 鍵胺化方法發展較為緩慢，并且其中多數反應是利用含鐵酶催化實現的，而利用鐵和手性配體制備的催化劑實現不對稱胺化的報道目前僅有幾例。2013年， Arnold 課題組[23] 研究了細胞色素P450BM3 在N-芳基磺酰疊氮化物分子內不對稱C?H鍵胺化反應中的催化效果，發現絲氨酸取代的P450（又稱P411s） 在該反應中表現出優異的催化效果，能夠以最高89%的對映體過量值得到目標產物。2020年，Chattopadhyay課題組[24] 報道了一種鐵卟啉催化的分子內不對稱C?H 鍵胺化反應，作者在卟啉結構中引入手性酰胺基團，通過與鐵鹽形成的絡合物催化實現了四氮唑分子內不對稱胺化，以最高46% 的對映體過量值得到手性四氫吡咯衍生物。2022 年，Meggers 課題組[25]利用手性八面體鐵絡合物實現了非活化烷基的不對稱C（sp3）?H 鍵胺化。作者以價廉易得的羧酸作為起始原料，通過一步偶聯反應生成氮雜烷基酯，接著通過氮原子立體選擇性地從羧酸氧原子上向α-C 上發生1，3-氮遷移，合成出一系列具有非活化烷基側鏈的α-氨基酸，并且反應具有優秀的收率（高達96%） 和對映體過量值（ 高達92%）。2023 年，支志明課題組[26] 利用手性鐵卟啉絡合物作為催化劑，在可見光激發下，實現了芳基疊氮化合物以及芳基磺酰基疊氮化合物分子內的不對稱碳胺化反應，以良好至優秀的收率和對映選擇性得到了一系列手性含氮雜環衍生物。