基于圖卷積和雙線性注意力網絡的藥物靶標親和力預測

摘要：藥物靶標親和力預測在藥物研發中扮演著重要的角色。針對現有預測方法大多忽略藥物分子的二維結構信息、缺乏深層表征融合學習的問題，提出了基于圖卷積和雙線性注意力網絡的藥物靶標親和力預測模型（GBN_DTA）。該模型首先基于多層圖卷積神經網絡編碼藥物分子圖，同時結合1D-CNN 和雙向長短期記憶網絡（BiLSTM）編碼靶標序列；然后使用雙線性注意力網絡融合編碼后的藥物和靶標特征，最終獲得親和力預測分數。實驗結果表明，該模型在DAVIS 和KIBA 數據集上的性能均優于其他6 種主流方法，有效提升了預測準確率。

關鍵詞：藥物靶標親和力預測；藥物研發；圖卷積神經網絡；雙線性注意力網絡；深層表征融合

中圖分類號：TP183; R91 文獻標志碼：A

藥物靶標作用關系預測是藥物研發過程中至關重要的一步。在藥物研發的早期階段，通過預測藥物與靶標的相互作用，可以快速篩選出具有潛在治療效果的候選藥物，從而加速整個研發進程。作為藥物-靶標作用關系中最為關鍵的因素之一，藥物與靶標的親和力大小的預測，可以幫助研究者更好地了解藥物與靶標之間的相互作用機制，有助于優化藥物設計和提高藥物的療效。因此，藥物-靶標親和力預測（Drug-Target Affinity，DTA）已成為當今藥物研發領域中備受關注的熱點問題之一。

對于已知三維結構的靶標，可以利用分子對接模擬來預測藥物和靶標間的結合構象和強度。常見的分子對接軟件包括DOCK[1]、AutoDock[2] 等。然而，分子對接需要篩選包含數億小分子的大型數據庫來進行構象搜索，整個計算過程非常耗時。隨著蛋白質組學的發展，可以通過高通量測序技術快速獲取靶標序列，但靶標三維結構的獲取仍然存在挑戰。與分子對接模擬相比，大量的基于靶標序列的DTA 預測方法不需要三維結構，因而獲得了快速的發展。

基于靶標序列的DTA 預測方法大多采用基于機器學習的方法。KronRLS 方法[3] 和SimBoost 方法[4]利用傳統機器學習方法取得了較好的親和力預測效果。這兩種方法都是使用Smith-Waterman 算法[5] 計算藥物SMILES 相似度矩陣作為藥物特征表示、Pubchem 結構聚類服務器（Pubchem Sim）計算靶標序列相似度矩陣作為靶標特征表示。KronRLS 模型將藥物和靶標特征矩陣的Kronecker 積作為DTA 的預測結果，SimBoost 模型則將藥物-靶標特征對輸入到梯度增強回歸樹模型中進行DTA 預測。然而，基于傳統機器學習的算法通常需要高質量的輸入特征，并且很難學習到復雜的非線性關系[6]。

相比傳統機器學習算法，深度學習模型可以自動地學習藥物和靶標的特征表示，并利用神經網絡的非線性擬合能力來預測藥物靶標親和力，在預測準確率和魯棒性方面具有更好的表現。DeepDTA 模型[7] 利用兩個具有遞增濾波器的1D-CNN 模塊學習藥物SMILES 和靶標序列的表征，通過藥物和靶標的特征拼接以及多層全連接操作得到藥物-靶標對的結合親和力。WideDTA 模型[8] 是DeepDTA 的擴展，它使用了4 種基于文本的信息源來預測結合親和力，包括蛋白質序列、藥物SMILES、PDM（Protein Domainsand Motifs） 以及LMCS（ Ligand Maximum CommonSubstructures）。對于藥物SMILES 序列的特征編碼，一些模型通過引入注意力機制進一步提升了藥物的表征能力。MT_DTI 模型[9] 利用多層雙向Transformer[10]編碼藥物SMILES。MATT_DTI 模型[11] 使用基于關系感知的自注意力網絡模塊[12] 和多層1D-CNN 模塊組合編碼藥物SMILES。然而，這些DTA 預測模型都傾向于編碼藥物和靶標的序列特征，忽略了藥物的空間結構信息，并且采用簡單的拼接操作來融合藥物和靶標編碼后的特征，忽略了藥物-靶標之間的局部相互作用。