用于腫瘤靶向治療的雙藥遞送、多重環(huán)境響應型核交聯(lián)膠束

摘要：設計合成了一種新型兩親性三嵌段聚合物聚乙二醇單甲醚（mPEG）-b-聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（PDPA）-b-聚甲基丙烯酸（PMAA）/硫辛酸（LA）（mPEG-b-PDPA-b-PMAA/LA）。該聚合物通過自組裝、核交聯(lián)構建成具有pH/谷胱甘肽（GSH） 響應的腫瘤靶向給藥系統(tǒng)用于遞送寡核苷酸HApt 和阿霉素（DOX）。核交聯(lián)膠束（CCM） 在血清中和抗稀釋方面表現(xiàn)出較高的穩(wěn)定性。通過對DOX 的包載與釋放動力學研究，發(fā)現(xiàn)CCM 比未交聯(lián)膠束（UCM） 具有更高的載藥率（DLC），且DLC 和包封率（DLE） 都隨著PDPA 和PMAA 聚合度的增加而增加，證明隨著膠束的疏水核心增大，膠束封裝藥物的能力增強。此外，CCM 有優(yōu)良的藥物控釋性，研究證明CCM 必須在pH 和GSH 同時刺激下，PDPA 層質子化溶脹、凝膠核解交聯(lián)引起膠束結構瓦解，DOX 才能充分釋放，最大累積釋放率可達90%。同時還研究了DOX/HApt 分區(qū)載藥及其釋放動力學，設法將DOX 包載于PDPA 層、核酸HApt 包載于PMAA 凝膠核，通過不同組合的環(huán)境條件刺激，獲得了多種行為的釋藥模式。研究證明該藥物載體具有將兩種藥物分區(qū)包載、獨立釋放的能力。本文所設計的核交聯(lián)膠束藥物遞送系統(tǒng)有望實現(xiàn)基因治療和藥物治療的協(xié)同效應。

關鍵詞：腫瘤靶向；pH/GSH 雙重響應；核交聯(lián)膠束；雙藥包載；藥物控釋；生物大分子胞內遞送

中圖分類號：O648.2 文獻標志碼：A

目前癌癥的臨床治療方法首選是化療[1]，為了達到快速清除癌細胞的目的，往往需要使用大劑量的藥物。然而由于抗腫瘤藥物本身缺乏特異靶向性，容易聚集到非靶向器官，因而會引起嚴重的毒副作用[2]。基因治療具有特異性強、效果顯著、副作用低等優(yōu)勢，但是也存在自身難以轉染進入細胞的問題，所以研制能提高抗腫瘤基因或藥物細胞轉染率以及具有釋放可控性的納米載體，具有重要意義[3]。

近年來，各類智能型納米載體被廣泛研究并用于癌癥治療領域，特別是納米膠束在研制高效的藥物遞送系統(tǒng)中發(fā)揮著關鍵作用[4-5]。通過對聚合物膠束結構進行設計，使膠束能夠感知腫瘤組織環(huán)境（如pH[6-7]，活性氧（ROS）[8]、谷胱甘肽（GSH）[9]、光[10]、酶[11]和溫度[12]） 的微小變化以實現(xiàn)腫瘤部位的特異性靶向治療。一些具有氧化還原響應的化學鍵如二硫鍵（?S?S?）[13]、二硒鍵（?Se?Se?）[14]也被引入嵌段聚合物用于藥物遞送。Yadav 課題組[15] 制備了聚環(huán)氧乙烷-b-聚甲基丙烯酸糠酯（PEO5000-b-PFMA2000） 膠束并對阿霉素（DOX） 進行包載，通過Diels-Alder反應與含二硒鍵的交聯(lián)劑進行交聯(lián)，膠束表現(xiàn)出很好的還原敏感的特性。聚甲基丙烯酸二異丙胺基乙酯（PDPA） 具有pH 敏感的官能團，它能夠對腫瘤微環(huán)境的刺激產(chǎn)生響應，在酸性條件下發(fā)生質子化，導致藥物釋放進入腫瘤組織細胞內[7-16]。但是由于聚合物膠束的動態(tài)特性和內在不穩(wěn)定性，它們容易受到血液的稀釋和血液中復雜成分的干擾，存在藥物在體內過早釋放的問題。采用物理或化學交聯(lián)方法可以穩(wěn)定膠束結構并有效減少藥物泄漏[17-19]。