原發性腸道濾泡性淋巴瘤三例

柯毅恒?湯淇?阮水良

【摘要】原發性腸道濾泡性淋巴瘤（D-FL）是一種罕見的疾病，目前其生物學特性和臨床進展尚不清楚。該文報道了3例原發性腸道濾泡性淋巴瘤患者，平均年齡為51歲，均為體檢時發現，2例患者無不適主訴，1例患者感上腹部不適伴乏力，入院后經完善CT及胃鏡檢查，最后均通過病理活檢確診。2例患者因無癥狀拒絕治療，隨訪至今病情均未進展，1例患者予R2方案（奧妥珠單抗+來那度胺）化學治療1年余，至截稿日患者有時感上腹部不適、乏力及夜間盜汗。該3例患者的診治過程提示，D-FL生物學行為通常為惰性，無癥狀患者可考慮定期隨訪觀察，對于有癥狀的年輕患者如患者同意可積極治療。目前國內外尚無D-FL的診治指南及共識，該文報道3例患者的診治過程，以期拓寬臨床醫生對D-FL的診治思路。

【關鍵詞】原發性腸道濾泡性淋巴瘤；胃鏡；診斷；治療

Duodenal-type follicular lymphoma： a report of three cases Ke Yiheng△， Tang Qi， Ruan Shuiliang.△Jiaxing University Master Degree Cultivation Base， Zhejiang Chinese Medical University， Jiaxing 314000， China

Corresponding author， Ruan Shuiliang， E-mail： ruanguan@aliyun.com

【Abstract】Duodenal-type follicular lymphoma （D-FL） is a rare disease. At present，biological characteristics and clinical progression of D-FL are still unclear. In this article，three patients with D-FLwere reported，with an average age of 51 years. All patients were diagnosed during physical examination. Two patients had no complaints，and one patient reported upper abdominal discomfort and fatigue.After admission，all patients underwent CT and gastroscopy，and the diagnosis of D-FL was finally confirmed by pathological biopsy. Two patients refused treatment because of no symptoms，and the disease did not progress during follow-up. One patient received R2 regimen （obinutuzumab + lenalidomide） chemotherapy for more than 1 year. Upon the submission date，heoccasionally felt epigastric discomfort，fatigue and night sweats. The diagnosis and treatment of these three patients suggest that biological behaviors of D-FL are constantly indolent. Regular follow-up observation can be considered for asymptomatic patients，and active treatment can be performed for symptomatic young patients if they accept. At present，there is no guideline or consensus on the diagnosis and treatment of D-FL at home and abroad. The diagnosis and treatment process of three patients are reported，aiming to deepen clinicians understanding of diagnosis and treatment of D-FL.

【Key words】Duodenal-type follicular lymphoma； Gastroscopy；Diagnosis；Treatment

濾泡性淋巴瘤（FL）是一種常見的惰性B細胞淋巴瘤，可原發或繼發累及胃腸道等結外部位。FL占原發性胃腸道非霍奇金淋巴瘤的1%～4%，其中累及十二指腸的FL已被公認為一種獨特的疾病實體，即原發性腸道濾泡性淋巴瘤（D-FL） ［1］。D-FL通常表現為惰性，大多數 D-FL 患者無特異性臨床表現，一般于體檢的過程中偶然發現，給臨床醫生的診斷帶來極大的挑戰。本文報道3例D-FL的診治經過，旨在為提高 D-FL 診療水平提供借鑒和參考。

病例資料

病例1? ?患者女，49歲，2019年6月20日于本院常規體檢，主訴無明顯不適，體格檢查無殊。否認高血壓、糖尿病等其他病史。血常規、血生化、腫瘤標志物等實驗室檢查均未見明顯異常。腹部CT平掃示胃竇部胃壁稍增厚，肝囊腫，胰頭部脂肪浸潤。B超未見體表及腹腔深部淋巴結腫大。結腸鏡示結腸黏膜未見異常。胃鏡示十二指腸降段黏膜散在息肉樣增生，表面粗糙，色灰白，病變分布于十二指腸乳頭周圍，占腸腔周徑1/2～2/3（圖1A）；病灶黏膜病理：十二指腸乳頭周圍淋巴組織增生，黏膜內多個淋巴濾泡結構（圖1B）。免疫組化：腫瘤細胞CD20（+），CD10（+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），CD3（-），CD5（-），Ki-67（+，5%～10%），CD21 FDC（+）。結合HE染色及免疫表型診斷為D-FL（1級）。患者因無任何臨床癥狀拒絕治療，鑒于D-FL屬于惰性淋巴瘤，預后較好，建議患者定期胃鏡檢查觀察。2021年4月外院復查胃鏡示十二指腸降部乳頭處黏膜粗糙（圖1C），該處組織病理為十二指腸降部黏膜慢性炎伴息肉狀增生。確診D-FL 4年，電話隨訪至截稿日患者主訴無不適感，雖未采取相關治療，但疾病無進展跡象。

病例2? ?患者男，62歲，2022年1月12日因“健康體檢”就診于本院，患者無任何臨床癥狀，體格檢查無特殊。既往史：有高血壓病史30年余，否認糖尿病、淋巴瘤等病史。實驗室檢查未見明顯異常。胃鏡示十二指腸未見黏膜病變（圖2A）；結腸鏡示橫結腸見數枚大小約0.3 cm×

0.2 cm息肉樣增生（圖2B）；乙狀結腸見1枚大小約1.5 cm×1.5 cm黏膜下隆起，有蒂，表面光滑，色紅；結腸上述2個病灶區予以組織活檢。活檢病理結果：（橫結腸）息肉伴淋巴組織增生活躍（圖2C）；（乙狀結腸）管狀腺瘤伴低級別上皮內瘤變。橫結腸活檢組織免疫組化表型：腫瘤組織CD20（+），Bcl-2（+），Bcl-6（+），Pax-5（+），CD10（+），CD21（FDC+），CD79a（+），CD3（-），

CD5（-），Ki-67（+，約10%），Cyclin D1（-），LMO2

（+）；初步診斷為D-FL。病理切片經多家上級醫院會診，診斷結果一致，確診為D-FL（1級）。患者因無明顯臨床癥狀拒絕進一步治療，遂建議患者觀察隨訪。電話隨訪1年，患者未行任何藥物治療，病情無進展。

病例3? ?患者女，42歲，2017年12月6日因“健康體檢”就診于本院，行胃鏡檢查示十二指腸降部黏膜淺表性改變（圖3A），當時未取活檢。患者當時主訴無明顯不適。2022年3月因“上腹部不適2周”于本院就診。體格檢查無殊。否認高血壓、糖尿病、淋巴瘤等病史。總膽固醇>6.40 mmol/L，余實驗室檢查未見明顯異常；胃鏡示十二指腸降部見黏膜顆粒狀改變（圖3B），病灶處病理結果：FL（I級）（圖3C）；免疫組化標記結果：腫瘤細胞CD20（+），CD10（+），Bcl-2（生發中心+），Bcl-6（+），Ki-67（+，5%～15%），CD21（腫瘤性濾泡邊緣+），LMO2（+），CD3（-）。結腸鏡顯示結腸多發息肉，病理結果示增生性息肉。右側髂后上棘行骨髓穿刺活檢，組織送檢結果：流式細胞免疫表型、TCR基因重排、Ig基因重排、骨髓組織學均未見明顯異常；PET/CT：全身氟代脫氧葡萄糖代謝未見異常增高；結合HE染色及免疫表型并排除系統性淋巴瘤累及十二指腸，確診為D-FL（1級）。排除禁忌后于2022年4月起予R2方案化學治療，具體為：“奧妥珠單抗針1 g，d1，來那度胺5 mg，d1～5”，每次奧妥珠單抗治療后均有畏寒低熱，3 d后可消退。電話隨訪患者至截稿日，目前化學治療方案同前，主訴有時感上腹部不適，伴夜間盜汗，感乏力，其余無明顯不適。

討論

FL是常見的惰性B細胞淋巴瘤，其中3級FL屬于侵襲性腫瘤，總體預后差［2］。D-FL因通常局限于十二指腸且其生物學行為惰性，2016年WHO首次將其列為FL的一種特殊亞型［3］。

FL比較罕見，常發生于中老年人，據文獻報道日本患者發病時中位年齡65歲，中國患者發病年齡較日本年輕，男女發生率無明顯差異［4-5］。D-FL特征是小腸黏膜限制性受損，無腸外表現，很少引起臨床癥狀，多數患者因健康體檢行內鏡檢查期間意外發現病變，這些與多數國內外文獻報道符合［4-5］。內鏡表現典型，為單發或多發結節或顆粒狀病變，多發性病變相對常見，本組3例均為多發。D-FL的好發部位是十二指腸降部，也可累及胃、十二指腸其他部位、空腸、回腸、結腸及直腸，如病例2為D-FL僅累及結腸，同時發現乙狀結腸腺瘤，因D-FL累及結腸少見，若內鏡醫生認識不足，易被誤認為是腺瘤型息肉予以切除。此外，Giotis等［6］在直腸微小息肉中發現D-FL，因此他們建議內鏡醫生如果沒有足夠經驗都應將微小息肉行組織病理學檢查，避免漏診。

D-FL作為FL的特殊亞型，確診D-FL首先要借助組織病理診斷及免疫組化分析確立FL的診斷，再排除系統性 FL 累及胃腸道所致病變。經我院多學科會診討論后認為，本組3例均鏡下表現為腸黏膜內多個淋巴濾泡結構，濾泡生發中心擴大，套區萎縮變薄，濾泡主要由中心細胞樣小淋巴細胞構成，可見少量散在的中心母細胞，分級相當于經典型FL1級。濾泡樹突細胞網呈環狀包繞濾泡，中央部分區域缺失；免疫表型顯示腫瘤細胞表達CD20、CD10、Bcl-6、Bcl-2，不表達CD3、CD5、CD43、Cyclin D1，Ki-67陽性指數低，約5%～15%，部分患者顯示腫瘤細胞表達Pax-5、LMO2。在形態學和免疫表型上D-FL與經典型低級別FL（系統性FL）無明顯差異，而經典型低級別FL浸潤更廣泛，常伴有全身淋巴結腫大，內鏡下多顯示腔外壓迫性病變［7］。本組3例均符合D-FL 的診斷標準，均可排除是系統性FL累及腸道病變。

FL的組織病理學上可分為1級、2級、3級（3A和3B），3B級屬于侵襲性淋巴瘤。D-FL多為FL1～2級，生物學行為惰性，大部分病例預后良好，甚至部分可自愈，但少數可進展為組織學3A 級、系統性淋巴瘤、彌漫大B細胞淋巴瘤等，進展后予以積極治療仍可達到緩解的療效［8］。D-FL的治療方法包括隨診觀察、放療、利妥昔單抗治療、R-CHOP方案化學治療以及其他的治療方案，組織學分級為1～2級的D-FL目前認為以隨訪觀察為主［9］。Mori等［10］研究發現D-FL患者中，接受治療后的3 年無進展生存率與觀察隨訪的3年無進展生存率基本一致。Yuda等［11］報道Ki-67陽性指數≥10%是影響FL患者隨診觀察結束時間的重要因素，本組病例3的Ki-67陽性指數為5%～15%，且有上腹部不適癥狀，最終選擇奧妥珠單抗聯合來那度胺治療。Saburi等［4］報道23例D-FL中有2例患者發生組織學改變進展成彌漫大B細胞淋巴瘤，一例患者21個月后進展，R-THP-COP治療后部分緩解，另一例患者8.3年后進展累及到骨髓，使用免疫制劑及生物制劑治療無果后采取同種異體外周血干細胞移植，最終獲得完全緩解。Saito等［9］ 曾報道5例治療干預后隨訪超過10年的D-FL，其中兩例為累及骨髓的晚期D-FL患者，5例患者均接受利妥昔單抗治療，2例患者聯合了放療，最終均獲得完全緩解，但是在隨訪過程中有3例患者出現了復發，一例經治療后再次完全緩解，一例病變自然消失，另一例患者在第一次完全緩解13年后全身廣泛復發，活檢結果顯示，FL 病變轉化為彌漫大 B 細胞淋巴瘤，盡管患者接受了多種化學治療，但仍于4年后去世。以上鑒于D-FL總體預后較好，對于早期無癥狀D-FL患者，隨診觀察是最佳治療策略，應避免過度治療所帶來的不良反應，當觀察到疾病進展或出現癥狀時再行進一步治療，但對于晚期D-FL患者，盡管治療后可達完全緩解，仍需要長期隨訪，因為可能出現致命性的復發。

綜上所述，因D-FL較為罕見，內鏡醫師及病理醫師可能因認識不足而致漏診。病理科醫師應對富淋巴組織的病理組織提高警惕，通過HE染色結合免疫表型能明確診斷。目前早期的無癥狀D-FL（1～2級）患者，建議隨訪為主，如出現不適癥狀或疾病進展時再治療。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2023-07-25）

（本文編輯：楊江瑜）