脛骨橫向骨搬移在治療糖尿病足中的研究進展

李寶陽，馮港，孫嘉興，胡長青

1.河北省保定市第一中心醫院骨五科，河北保定 071000；2.河北醫科大學研究生院，河北石家莊 050000

隨著糖尿病發病率的逐年升高，糖尿病已經越來越被人們所熟知，同時也是醫學界的一道難題。糖尿病是一種由遺傳、免疫等各種因素導致的胰島細胞被破壞或對胰島素抵抗的慢性代謝性疾病。據統計，截至2021年，全球20~79歲的糖尿病患者約為5.37億[1]，而我國20~79歲的糖尿病患者約有1.4億[2]，占全球總數的26.07%，是世界上糖尿病患者最多的國家。2021年，全球糖尿病患者的治療費用約為9 660億美元，按照治療費用逐年增長趨勢，預計到2030年，治療費用將達到1萬億美元[3]，給全人類造成了嚴峻的直接、間接及無形經濟負擔。糖尿病的并發癥對人們造成了嚴重的傷害，其中糖尿病足潰瘍是糖尿病最嚴重且棘手的并發癥之一，足部潰瘍導致患者行走受限的同時生命也受到威脅，患者深受其害，因此如何有效治療糖尿病足是臨床上面臨的難題。目前，脛骨橫向骨搬移（tibia transverse transport, TTT）技術在治療糖尿病上取得了良好的療效，在常規治療的基礎上，應用TTT技術治療患者糖尿病足潰瘍逐漸顯現出良好的臨床效果。

1 糖尿病足的發病機制

作為一種慢性代謝性疾病，糖尿病往往伴隨多種并發癥，嚴重影響了患者的生活狀態，其中糖尿病足是最嚴重、最普遍的并發癥之一。糖尿病人群中約有1/3會發生感染，引發感染的常見致病菌為金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌和大腸桿菌[4]，感染是導致糖尿病足潰瘍發生的重要原因。糖尿病足患者因其周圍神經和外周動脈的病變以及局部發生感染，會導致足部潰瘍發生。

糖尿病足患者常表現為遠端肢體疼痛或感覺不敏感甚至消退，主要原因是由于患者外周動脈及周圍神經病變，導致肢體遠端血流減少和神經感覺障礙。有研究表明，患者足部的汗腺、皮脂腺因神經病變常導致功能受損，分泌減少，致使皮膚干裂，容易造成皮膚損傷[5]。皮膚是人體天然的保護屏障，屏障受損后，細菌、真菌等微生物易從缺口進入機體，引發局部組織炎癥。足部作為人體的承重部位，由于跖趾受力較大，會導致足部受損皮膚局部組織的炎癥加重，若不加以及時的干預，足部表面的炎癥將向組織深處進展，直至發生足潰瘍。

正常的組織愈合包括炎性反應、受損組織增生及重塑3個階段，炎性反應階段是機體對外界刺激重要的反應階段，正常范圍的炎癥反應能促進組織愈合。糖尿病患者體內的高糖微環境，使得體內活性氧水平偏高，影響了細胞外基質重構，減慢了組織愈合[6]。加之糖尿病患者體內的過度炎癥反應，導致創面長期處于較高慢性炎癥狀態，不僅降低了中性粒細胞趨化功能及吞噬細胞的聚集吞噬功能，還能導致新生的細胞外基質受到蛋白酶破壞而引起局部水腫，延緩創口愈合。

因此想要治療糖尿病足患者足潰瘍，促進創口的愈合，需要在控制局部炎癥的基礎上，促進下肢周圍神經血管修復，從而達到治愈患者、提高保肢率的目的。傳統的治療方式有：清創+抗感染治療+局部高壓氧治療+干細胞治療等方法。現今研究表明TTT技術在治療糖尿病足上顯示出明顯優勢。

2 糖尿病足治療方式進展

為促進糖尿病足潰瘍患者創口愈合，提高保肢率，其治療方式不斷研究精進。從最初簡單的清創抗感染治療，逐步研究發明了各種新型材料的外用敷料。研究表明，銀離子能吸附阻斷致病菌DNA復制[7]，干擾致病菌的電子傳遞體[8]，故臨床上使用含銀離子的敷料有良好療效。干細胞可定向分化成胰島細胞，代替被破壞的原有細胞，分泌激素，并修復已破壞的胰島細胞，直接輸注間充質干細胞也取得了一定臨床療效[9]。另外，王斌等[10]研究顯示：血管重建治療能有效改善血流灌注，可有效治療糖尿病足潰瘍創面。從清創抗感染到干細胞移植，再到血管重建，這些治療方式在促進糖尿病足潰瘍患者的創面愈合和組織修復上都取得了一定效果，為糖尿病足潰瘍患者治療提供了選擇[11]。如今，一種更為新穎的治療方式亦取得了較大進展，下面介紹TTT，為治療糖尿病足潰瘍患者提供了的新思路。

3 脛骨橫向骨搬移技術

TTT技術是一項用于治療下肢缺血性疾病的技術，其原理基于俄羅斯的Ilizarov教授提出的張力應力法則。經過多年的研究和探索，目前認為其原理是通過在脛骨中上段進行截骨，并使用可調節的外固定裝置對所截骨塊進行搬移，由此為局部骨組織和軟組織提供了持續的牽拉應力，這種應力能夠激活受損組織修復潛能，使骨骼、肌肉、血管和神經同期生長，實現微循環的重建。

3.1 脛骨橫向骨搬移技術的起源和發展歷程

TTT技術最早可追溯到1972年，Ilizarov和Ledjajev教授通過將骨皮質切開并橫向搬移，發現骨質生長并增粗[11]。1992年，Ilizarov教授在進行了一系列動物實驗的基礎上，提出了“組織牽拉再生”理論[12]。事實上，由于涉及到跨科治療的問題，國外的TTT技術僅限于使血管再生或者治療早期糖尿病足，因此，TTT技術在國外的醫療領域，一直未有更大的進展。在2000年，我國曲龍教授在了解到Ilizarov的相關理論后首次對TTT技術的手術器械進行了設計研究，并將TTT技術應用于治療下肢血栓閉塞性脈管炎。2001年曲龍教授發表了此技術治療血栓閉塞性脈管炎的文章，由此揭開了TTT技術在中國治療下肢缺血性疾病的序幕。受到曲龍教授的啟發，2013—2019年花奇凱教授團隊對糖尿病足潰瘍患者行TTT技術，治療的患者量超過500例，臨床效果顯著，由此開啟了TTT技術治療糖尿病足的新篇章[13]。花奇凱教授對TTT技術進行了一系列改良，并初步探索了其作用機制[14]，由此為解決糖尿病足潰瘍這一醫學難題打開了新思路。2016—2019年間，袁玉松團隊應用改良脛骨橫向骨搬移（modified tibial transverse transport, mTTT）技術治療了200余例患者，取得了良好療效，為改良和完善TTT技術做出了卓越貢獻[15]。各個領域、地域的大師秉承著懸壺濟世的鉆研和奉獻精神，不斷完善TTT技術，改良其術式，并逐步探尋TTT技術的可能作用機制，經過20余年醫學前輩們嘔心瀝血的研究，TTT技術日趨完善，并在醫學領域發展壯大。

3.2 TTT技術的手術方式

腰麻后消毒鋪單，以脛骨中段作為骨搬移區，在脛骨內側畫一長約15 cm弧形線，沿標記線切開，分離至骨膜后再將其切開，小心剝離骨膜，保留其完整性。截取長5 cm，寬1.5 cm的骨窗，將2根外固定針對稱擰入骨窗，用于對骨塊進行牽拉。用擺鋸以10°角分離骨塊，避免垂直截骨，使骨塊呈梯形，“瓶塞狀”的骨塊可以避免骨塊掉入髓腔。注意截骨時不要損傷髓腔內骨髓，Ilizarov教授指出，骨髓可以使血管和骨膜再生，是取得術后良好療效的關鍵[16]。確保骨塊搬移順暢無阻礙，在距截骨塊適當距離，于遠端和近端各固定2枚外固定針，安裝骨搬移外固定架，縫合骨膜，關閉切口，敷料包扎。事實上，目前TTT技術的手術切口沒有統一的標準，大部分手術切口為長度不等的弧形切口，也有經過改良的微型切口，截骨塊的形狀也大小不一。同時，在術后的用藥方面，也有各自的理解和不同的應用，但是都取得了令人滿意的治療效果。

3.3 脛骨橫向骨搬移技術的生物學機制

目前TTT技術的生物學機制并不十分明確，其機制尚在探索之中，許多理論也正處于假設階段，尚需要實驗及數據去充分驗證，現總結目前較為可靠及被大家認可的幾種理論。

3.3.1 孿生開窗效應和召喚效應 有學者認為，較高的髓腔內骨髓壓力是導致骨髓內血運降低的原因，在長骨上截骨開窗，可降低骨髓內的壓力，改善血運[15]。各種微小血管是TTT技術治療疾病和改善癥狀的基石，即使沒有開始搬移，尚未刺激新生毛細血管的生成，恢復改善原有微小血管的血運，也是使得TTT技術獲得良好療效的一項重要原因。這項理論正處于研究實驗階段，希望日后有充足的理論依據將其證實。

3.3.2 微循環的重建 TTT技術可以促進下肢微循環網的再生，可以刺激下肢毛細血管新生，改善血流灌注，重建微血管循環，促進糖尿病足潰瘍患者創口愈合。彩色多普勒超聲及計算機斷層掃描血管造影（computed tomography angiography, CTA）是目前臨床常用檢測下肢血運的技術。甘培莊等[17]通過采用彩色多普勒超聲觀察到術后血管狀況及血流動力學改變。彩色多普勒超聲可以檢測出直徑為1 mm的微血管，能檢測出的最細小動脈為足部跖背動脈[18]，且檢查費用低，操作相對簡單，對患者無創傷、無輻射，患者易于接受，方便易行。花奇凱等[14]通過分析糖尿病足患者術前術后的CTA結果，指出患者術后的血流灌注明顯較術前增加，下肢新生了大量微血管網，患者術后創口的愈合情況與血管重建情況有顯著的相關性。目前CTA的檢查結果仍被認為是下肢動脈檢查的金標準，它可以清晰地顯現出下肢動脈血管的走形、數量，更能直觀形象地對下肢血管術前術后的變化進行對比，清晰地了解術后血管的重建情況。這兩種手段在觀察術后血運重建上各有優點，臨床可根據患者的具體情況靈活應用。

3.3.3 血管因子等物質的生成 新生血管的形成離不開血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF），VEGF對血管內皮細胞有直接作用，可促進細胞增殖。有學者研究顯示，在對截骨塊行骨搬移1周后，發現VEGF呈現高水平表達并表現出了逐漸上升的趨勢[19]。到一定時間后則不再上升，并能始終維持著高水平表達。此外，除了VEGF的生成明顯增多外，堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor, bFGF）、表皮生長因（epidermal growth factor, EGF）、血小板源性生長因子（platelet-derived growth factor, PDGF） 也出現高水平表達，這些因子可調控促進VEGF的生成。bFGF、EGF能刺激上皮細胞向創面遷移并增生，能夠有效促進糖尿病足潰瘍創面肉芽組織纖維化[20]。bFGF、PDGF具有協同作用，能夠促使成纖維細胞向創面遷移，并具有將其轉化為成肌纖維細胞的能力[21]。

3.3.4 M2型巨噬細胞的極化 有學者研究顯示，在糖尿病足潰瘍患者體內，分別用CD86和CD163標記M1型巨噬細胞和M2型巨噬細胞，在骨搬移術后1個月發現，糖尿病足潰瘍患者體內M1型與M2型的比值明顯降低，這表明了巨噬細胞更趨向于轉化為M2型[22]。巨噬細胞可在M1和M2表型之間來回切換[23]，而M2型巨噬細胞具有抗炎功能，可促進血管生成和傷口愈合，因此可以證明TTT技術可以促進糖尿病足潰瘍患者體內M2型巨噬細胞極化。這也是TTT技術的生物學機制之一，但對于M2型巨噬細胞極化的具體過程，還有待學者們的進一步研究。

3.3.5 干細胞的動員 間充質干細胞具有促進傷口愈合的作用，研究表明基質細胞衍生因子-1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）與其CXC趨化因子受體4（CXC chemokine receptor 4, CXCR4）組成的通路可以使間充質干細胞向傷口遷移[24]，花奇凱教授研究顯示，在骨搬移期間，糖尿病足潰瘍患者體內SDF-1呈高水平表達，這意味著TTT技術可以促進間充質干細胞向傷口遷移。另外有學者研究表示，TTT技術可促進細胞角蛋白19（cytokeratin 19,CK19）和富含亮氨酸重復序列G蛋白偶聯受體5（leucine-rich repeat-containing G protein-coupled receptor 5, LGR5）陽性細胞活化,這意味著皮膚干細胞也被動員，參與組織的修復過程[25]。總的來說，TTT技術可以激活患者體內的信號通路，充分調動人體干細胞向創口處遷移，加速組織修復，促進傷口愈合。

4 小結與展望

TTT技術的機制原理還值得繼續深入研究，術式也有改良的空間，這是一項歷史悠久同時又充滿活力的技術。值得肯定的是，TTT技術在治療下肢缺血性疾病上，尤其是糖尿病足方面，有著顯著的成效。無論是從治療效果，還是從經濟角度，以及患者的生活質量來講，TTT技術都是值得肯定與發展的。在這項領域，我們應當進一步探究其生物學機制，研究最優術式，減輕術后并發癥，提高患者術后療效，為患者帶來更大的福音。