自噬在類風濕關節炎發病機制中的研究進展

【摘要】 類風濕關節炎（RA）是一種難治的自身免疫性疾病，具有慢性、系統性的特點，但是該病的發病機制至今尚未完全明確。自噬是一種存在于真核生物細胞，維持細胞正常生理活動及細胞穩態的代謝過程，自噬失調與RA等多種疾病的發生、發展有關。本文檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed、Web of Science、Elsevier等數據庫，查閱RA發病與自噬相關的文獻，從維持滑膜炎癥（提高滑膜細胞的抗凋亡率、調控滑膜細胞表型轉化）、促進骨破壞（參與破骨細胞生成、調控軟骨細胞凋亡）、破壞免疫系統穩態（調節免疫細胞活化及成熟、參與瓜氨酸化蛋白呈遞、誘導蛋白質氨基甲?；┤矫鏆w納、總結自噬在RA發病機制中的作用，為RA的發病機制研究和治療提供參考。

【關鍵詞】 關節炎，類風濕；自噬；發病機制；滑膜；骨破壞；免疫穩態；綜述

【中圖分類號】 R 593.22 【文獻標識碼】 A DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0149

【引用本文】 劉煜，岳婷，楊東宇，等. 自噬在類風濕關節炎發病機制中的研究進展［J］. 中國全科醫學，2023，26（29）：3710-3714. DOI：10.12114/j.issn.1007-9572.2023.0149. ［www.chinagp.net］

LIU Y，YUE T，YANG D Y，et al. Research progress on mechanism of autophagy in the pathogenesis of rheumatoid arthritis［J］. Chinese General Practice，2023，26（29）：3710-3714.

Research Progress on Mechanism of Autophagy in the Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis LIU Yu1，YUE Ting1，YANG Dongyu1，ZHAO Zhongting1，YANG Jibo2，ZHU Tiantian1*

1.Gansu University of Chinese Medicine College of Acupuncture-moxibustion and Tuina，Lanzhou 730000，China

2.Gansu Provincial Hospital of TCM，Lanzhou 730050，China

*Corresponding author：ZHU Tiantian，Associate professor；E-mail：zhutiantian2012ji@163.com

【Abstract】 Rheumatoid arthritis（RA）is a refractory autoimmune disease with chronic and systemic characteristics，however，the pathogenesis of this disease has not been fully defined. Autophagy is a metabolic process that exists in eukaryotic cells and maintains normal physiological activities and cell homeostasis. Dysregulation of autophagy is related to the occurrence and development of various diseases such as RA. The databases of CNKI，Wanfang Data，VIP，PubMed，Web of Science，Elsevier，etc. were searched for the literature related to autophagy in RA pathogenesis. The role of autophagy in the pathogenesis of RA was summarized in terms of maintaining synovial inflammation（improving anti-apoptosis rate of synovial cells and regulating the phenotype transformation of synovial cells），promoting bone destruction（participating in osteoclastogenesis and regulating chondrocyte apoptosis）and disrupting immune system homeostasis（regulating the activation and maturation of immune cells，participating in the presentation of citrullinated proteins，and inducing carbamoylation of proteins），in order to provide basis and reference for the pathogenesis research and treatment of RA.

【Key words】 Arthritis，rheumatoid；Autophagy；Pathogenesis；Synovial membrane；Bone destruction；Immune homeostasis；Review

類風濕關節炎（RA）是一種難治的自身免疫性疾病。RA在其早期發病過程中形成的慢性滑膜炎癥可引起滑膜血管翳的新生，使軟骨與骨組織逐漸受到侵害，從而引起關節的結構變化，使患者活動能力受限，甚至喪失關節的功能［1］，嚴重影響其生活質量。

自噬是存在于真核動物體內的一種代謝通路，是細胞自身產生的應激反應。在應激狀態下，細胞向溶酶體運送變性、受損、非功能蛋白質和亞細胞器進行降解或循環利用，保持自身結構、功能和代謝穩定［2］。但是過度自噬或者自噬不足均會引發自噬應激，誘導細胞結構受損，繼而引起細胞的持續損傷［3］。自噬在維持細胞內環境穩定中發揮了重要作用，自噬過程和功能的變化可能與自身免疫性疾病的發病機制有關［4］。有研究表明自噬失調可能參與RA等自身免疫性疾病的發生與發展［5］。本研究通過檢索、查閱RA發病機制中與自噬相關的文獻，從維持滑膜炎癥、促進骨破壞、破壞免疫系統穩態三方面歸納總結自噬在RA發病機制中的作用，為RA的發病機制研究提供參考，也從自噬角度為RA的臨床治療手段的選擇提供借鑒。

本文文獻檢索策略：計算機檢索中國知網、萬方數據知識服務平臺、維普網、PubMed、Web of Science、Elsevier等數據庫中公開發表的RA發病中與自噬相關的文獻。中文檢索關鍵詞：類風濕關節炎、自噬、自噬相關蛋白、細胞自噬、發病機制、滑膜炎癥、瓜氨酸化、氨基甲?；挥⑽臋z索關鍵詞：rheumatoid arthritis、RA、autophagy、cell autophagy、autophagy-related proteins、pathogenesis、synovitis、citrullination、carbamylation。檢索時間為建庫至2023年1月。納入標準：基于自噬在RA發病中相關作用的基礎研究、臨床研究以及文獻研究；排除標準：重復發表、無法獲取全文和數據、與本研究主題無關、數據缺失、年份陳舊、質量不高的文獻。

1 自噬概述

細胞自噬是細胞的程序性死亡，即細胞器與可溶性大分子被轉至溶酶體內部降解死亡的過程，對機體有一定的保護作用［6］。自噬可以分為微自噬、巨自噬以及分子伴侶介導自噬三種。有學者通過基因篩選，發現了參與自噬過程的37個自噬相關基因（ATG）［7］，包含細胞自噬中具有標志性的自噬相關蛋白Beclin-1和p62。Beclin-1是形成自噬體的正向調節分子［8］，而p62是與自噬水平呈負相關的自噬選擇性代謝的蛋白質［9］。腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和雷帕霉素的分子靶點（mTOR）作為細胞代謝的重要因子，對自噬起著相反的調控作用［10］。AMPK可以促進自噬過程，而mTOR則對自噬具有抑制作用。自噬的啟動與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物（mTORC1）有關，自噬信號通過刺激磷酸肌醇3-激酶（PI3K）等酶進行調控，也可能由應激條件導致mTORC1解離觸發。參與抑制自噬的各種因子均可抑制mTORC1，而mTORC1反過來通過形成unc-51樣激酶1（ULK1）復合物來抑制自噬［11］。

2 自噬在RA發病機制中的作用

2.1 維持滑膜炎癥

2.1.1 提高滑膜細胞的抗凋亡率 滑膜細胞分為巨噬細胞樣滑膜細胞（MLS）和成纖維細胞樣滑膜細胞（FLS）。MLS產生腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子，FLS產生細胞因子、趨化因子和基質降解酶等炎性介質，這些因子和介質可以導致關節的骨和軟骨破壞。由此可見，滑膜細胞對于誘導炎癥和損傷關節起著非常重要的作用［12］。有研究發現自身免疫與炎癥的發病機制密切相關，自噬已成為RA發病機制的媒介［6］。HAO等［13］發現白介素（IL）-38和IL-36影響滑膜細胞增殖、遷移和侵襲，還能調節滑膜細胞自噬。邵鑫等［14］經過研究發現類風濕關節炎成纖維樣滑膜細胞（RA-FLS）中微管相關蛋白輕鏈3（LC3）mRNA及蛋白的相對表達水平較高，p62 mRNA及蛋白的相對表達水平較低，提示RA中巨自噬水平活化。當RA發生時，FLS的內質網（ER）會處于應激狀態，導致細胞的自噬增多。RA-FLS中產生的TNF-α可誘導LC3-Ⅱ、Beclin-1、p62等自噬相關蛋白表達與活化，RA患者FLS自噬增強；使用抗TNF-α藥物作用于FLS之后，FLS的凋亡明顯增加［15］。有研究表明與正常的FLS相比，RA患者FLS中的蛋白體酶和自噬水平均上調，自噬上調導致FLS表現出低凋亡率和高自噬水平，同時，自噬誘導與RA-FLS的抗凋亡性有關［16］。由此可以得出，自噬上調能及時清除受損和衰老的FLS，使FLS存活并減少凋亡，從而導致炎癥持續并加重RA的病情。姜輝等［17］的研究結果表明，五味溫通除痹膠囊在一定程度上可以緩解佐劑型關節炎大鼠模型的關節損傷，并能明顯提高Bcl-2同源結構域蛋白抗體和LC3-Ⅱ的表達，表明五味溫通除痹膠囊可以通過促進細胞自噬，抑制RA-FLS的過度增殖，降低其對關節軟骨的損害。自噬對FLS具有雙重的作用，抑制其過度增殖，但同時也可以降低其凋亡。由此可以得出，滑膜細胞的凋亡和自噬失調之間存在潛在的相互調節。自噬失調可以通過調控滑膜細胞增殖水平來維持滑膜炎癥，加重RA病情。

2.1.2 調控滑膜細胞表型轉化 FLS可以進化為自主和垂直傳播的“侵襲性”表型，這類FLS具有過度增殖、促炎和侵襲的特征，可進一步加重RA關節炎癥以及骨破壞［18］。WANG等［19］通過對RA患者滑膜組織細胞進行體外分離和培養發現，葡萄糖調節蛋白78、小鼠肌醇依賴酶1和LC3蛋白在RA滑膜組織中表達上調。用抑制劑對RA滑膜細胞進行干預后觀察發現，侵襲細胞數量多于骨關節炎滑膜細胞，表明RA滑膜細胞更具侵襲性。當使用ER應激/自噬途徑抑制劑治療FLS時，其侵入性能力顯著減弱。ER應激/自噬途徑在RA-FLS中被明顯激活，ER觸發自噬并調控FLS的表型轉化。綜上，ER應激/自噬途徑在RA滑膜炎的病理過程中發揮重要作用。

2.2 促進骨破壞

2.2.1 參與破骨細胞（OC）生成 OC由單核細胞分化產生，在調節骨穩態中發揮至關重要的作用。但是，OC生成過多可導致骨質吸收異常，加重患者全身骨骼和軟骨損傷。近期有研究團隊發現，自噬可能參與OC生成［20］。OC存在自噬-溶酶體系統，該系統在RA發病時被激活。RA患者中Beclin-1、ATG7等自噬相關蛋白的表達明顯升高［21］。自噬抑制阻礙了小鼠單核細胞系中OC的生成。在實驗性關節炎小鼠模型中，自噬抑制減少了骨侵蝕的跡象和OC的數量，表明自噬在骨組織降解中起關鍵作用［20］。有研究敲除小鼠WDFY3基因，這種選擇性自噬可以清除主要的泛素化蛋白聚集調節因子，進而提高OC的數量，并最終導致骨破壞［22］。RA患者中TNF-α可以激活自噬，并調節OC分化和骨吸收［23］。自噬增強既促進了OC的產生，也促進了OC發揮骨吸收的作用。

OC的功能可能通過自噬相關蛋白（如LC3、ATG5和ATG7等）來調節。OC發揮骨破壞功能需要Rab7蛋白，該蛋白通過依賴ATG5定位于褶皺邊緣，自噬可以通過促進OC褶皺邊緣的生成來實現OC引起的骨破壞。通過對ATG5的敲除研究發現，ATG5可以抑制LC3在皺褶邊緣的定位，達到抑制骨吸收的作用［20］。T淋巴細胞和B淋巴細胞參與核因子κB的受體激活劑（RANKL）生成，當其與單核細胞和巨噬細胞內的RANKL結合時，會刺激前體細胞產生成熟的OC［23-24］，加重骨破壞。徐亦文團隊研究發現RANKL能夠誘導OC分化成熟，并且在這一分化過程中LC3表達上調，自噬水平升高，提示自噬參與RANKL介導的OC的分化［25］。綜上所述，自噬及其相關蛋白在OC的生成中發揮作用，導致骨侵蝕和骨退化，最終導致RA的持續發展。

2.2.2 調控軟骨細胞凋亡 軟骨細胞具有克隆擴增特性，可增強RA患者的慢性炎癥刺激，通過活化后產生大量蛋白酶及炎性因子參與關節軟骨及基質的破壞?；罨募毎鰪姺纸獯x并通過誘導自噬來調節體內平衡過程［26］。RA患者軟骨細胞的自噬水平發生了改變，有相關研究觀察到軟骨細胞和自噬之間的關系：在RA和骨關節炎中，自噬在分解代謝應激或營養應激等條件下被減弱，從而導致軟骨的加速降解［27］。關于mTOR信號增強的研究得出了相反結果，mTOR信號增強會引起軟骨破壞，有研究者認為這是因為關節炎處于退行性階段造成的：在早期階段退行性軟骨細胞會減少，導致自噬增強，而發展階段中的RA則會降低自噬水平［28-29］。

FENG等［30］發現青蒿琥酯能降低PI3K/蛋白激酶B（AKT）/mTOR信號，促進軟骨細胞LC3-Ⅱ、Beclin-1蛋白的表達，從而抑制軟骨細胞的增殖，促進細胞的凋亡和自噬。由此得出，自噬通過調節軟骨細胞增殖與凋亡水平對骨骼、關節產生嚴重影響。

2.3 破壞免疫系統穩態

2.3.1 調節免疫細胞活化及成熟 外周免疫細胞通過維持全身炎癥狀態和參與關節破壞機制，在自身免疫的持續存在中發揮重要作用。T淋巴細胞對T淋巴細胞抗原受體信號通路的激活取決于細胞質中的鈣含量，自噬可以調控鈣流量，從而間接地調節T淋巴細胞活化［31］。相反，自噬抑制可能會阻止T淋巴細胞的活化，三磷酸腺苷分子和IL-2是T淋巴細胞活化和發育所必需的因子，研究發現ATG7等的缺失導致這些因子水平降低［32］。葛子靖等［33］發現與正常對照組相比，RA模型組大鼠TNF-α受體關聯因子3的基因表達水平下調，蛋白酪氨酸磷酸酶非受體22型蛋白與Beclin-1蛋白表達上調，RA模型組大鼠T淋巴細胞自噬增強。VAN LOOSDREGT等［34］研究發現RA患者炎癥部位的免疫細胞包括CD4+ T淋巴細胞的自噬比例增加，導致T淋巴細胞內穩態受損，并且RA患者外周血中的CD4+ T淋巴細胞具有較高的抗凋亡能力。在膠原誘導關節炎的小鼠模型中，用自噬抑制劑可以逆轉CD4+ T淋巴細胞的抗凋亡能力，提示自噬抑制降低了關節炎的嚴重程度和疾病的發生率［35］。對于B淋巴細胞，通過對ATG蛋白缺陷的小鼠研究，發現自噬可以支持B淋巴細胞發育和增殖，并維持B淋巴細胞的生存，自噬在整個淋巴細胞發育過程中發揮重要作用［36］。有研究顯示自噬與漿細胞（PC）分化同樣有關：RA患者中PC產生過多的自身抗體可能與自噬有關，自噬抑制可以抑制PC過度分泌抗體，使PC凋亡，從而抑制炎癥［37］。XIA等［38］發現RA患者的循環淋巴細胞、單核細胞和粒細胞中的自噬體水平顯著升高，提示RA患者外周血單個核細胞中自噬水平增強，活化的自噬可能參與RA的發病機制。綜上所述，自噬可以促進免疫細胞的活化及成熟并對免疫細胞提供抗凋亡保護，導致RA炎癥的持續存在。

2.3.2 參與瓜氨酸化蛋白呈遞 瓜氨酸化是指瓜氨酸中精氨酸通過肽精氨酸脫亞胺酶（PAD）的化學轉化，在RA發病機制中起關鍵作用，抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPA）對加劇RA慢性炎癥的持續具有顯著作用。ACPA可以活化多種免疫細胞，激活免疫活性因子，發揮調控作用，促進自身免疫疾病的病情進展。有研究表明自噬可能與抗原呈遞細胞（APC）對這些新抗原的瓜氨酸化和呈遞過程有關［39］：APC需要自噬過程來呈遞瓜氨酸化蛋白，一旦自噬過程被抑制，瓜氨酸化和蛋白呈遞過程就會受到抑制。3-甲基腺嘌呤（3-MA）等自噬阻滯劑可有效抑制瓜氨酸化蛋白的呈遞。瓜氨酸化蛋白的呈遞可能是由通過B淋巴細胞中B淋巴細胞抗原受體（BCR）的作用或由血清誘導的自噬引起。與此同時3-MA可以抑制瓜氨酸化蛋白呈遞到T淋巴細胞［40］。有團隊通過對RA-FLS研究，發現mTOR誘導自噬可促進瓜氨酸化蛋白波形蛋白、α-烯醇化酶和絲聚蛋白的表達［41］。同時發現在未接受治療的早期RA患者中，觀察到自噬水平與抗環瓜氨酸多肽抗體具有顯著相關性。瓜氨酸化蛋白的生成和呈遞會造成自身耐受性的下降或喪失，以上研究顯示，瓜氨酸化蛋白的表達與呈遞和自噬機制調節有關，自噬可能通過參與瓜氨酸化蛋白的表達與呈遞在RA的發病機制中起作用。

2.3.3 誘導蛋白質氨基甲?；?蛋白質的氨基甲?；梢栽斐傻鞍踪|結構和功能發生變化，機體打破免疫耐受產生自身抗體，導致RA發病。慢性炎癥能夠使氨基甲?；鞍踪|進一步積聚，加速RA的疾病進程。自噬過程中蛋白質的翻譯后處理可能產生早期活動期RA免疫系統識別的氨基甲?；鞍踪|［42］。MANGANELLI等［43］體外分析了自噬在蛋白質氨基甲酰化激活中的作用，研究結果表明，用韌粘素C（TNC）或mTOR處理的自噬細胞顯示出氨基甲?；鞍踪|的顯著增加，表明自噬能夠在成纖維細胞和滑膜細胞中誘導氨基甲酰化過程。

3 小結與展望

自噬通過維持滑膜炎癥、促進骨破壞、破壞免疫系統穩態等作用，對RA的發病產生影響。自噬在RA發生與發展過程中有TNF-α、Beclin-1、IL-36、IL-38、IL-2以及ATG等相關因子參與。上述研究已經證明，自噬可以提高滑膜細胞、OC和淋巴細胞的存活率，少部分的自噬抑制劑或誘導劑目前已應用于臨床，這些藥物通過干擾自噬水平來發揮治療RA的作用，提示自噬可能在不久的將來會成為控制RA病情或治療RA的靶點之一。

綜上所述，目前有關自噬在RA發病機制中的研究以及自噬抑制劑的應用在國外研究比較多，國內研究相對較少。對國內外文章進行整理后發現，目前的研究還存在不足之處，今后的研究應該注重以下幾個方面：（1）在RA各種細胞中自噬的詳細機制尚未明確，還需要進一步深入探討研究；（2）目前的研究僅針對RA疾病密切相關的機制與自噬之間的關系進行探索，后續研究需要進一步關注是否還有其他機制也可以通過自噬來誘導RA的發??；（3）RA發病具有不同的病理階段，處于不同階段的自噬對RA的影響可能有所不同，故后續研究需要針對不同的疾病發展階段，開展自噬對于各種細胞或機制的具體作用研究；（4）自噬在RA發病機制中的研究一般是檢測自噬對相關細胞數量以及狀態的影響，接下來的研究可以向RA密切相關的信號通路方面開展；（5）從臨床實際情況來看，運用西藥如甲氨蝶呤進行治療是目前比較普遍的治療方式，但長期用藥會導致患者肝腎等臟器功能的損害。作為中國的傳統醫學，針刺、艾灸等中醫療法具有溫和、不良反應少等特點且對RA有一定的療效，這些療法能否通過自噬途徑來治療RA的研究尚且不足，因此可以針對中醫療法來開展相關研究，以期找到治療RA的最佳手段與途徑。

作者貢獻：劉煜負責文章的構思與設計、研究資料的收集與整理、論文撰寫；岳婷、楊東宇負責論文修訂；趙中亭、楊吉勃、朱田田負責文章的質量控制及審校、對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。

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（收稿日期：2023-03-22；修回日期：2023-04-14）

（本文編輯：康艷輝）