胸苷激酶1與氧調節蛋白150、癌胚抗原聯合檢測診斷胃癌的臨床價值及預后相關性研究

【摘要】目的 探討胸苷激酶1（TK1）與氧調節蛋白150（ORP150）、癌胚抗原（CEA）聯合檢測診斷胃癌的臨床價值及其與預后的相關性，為臨床提供參考。方法 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫院50例健康體檢者為對照組進行回顧性研究。比較3組研究對象血清中TK1、ORP150及CEA水平，采用受試者操作特征（ROC）曲線分析血清TK1、ORP150、CEA對胃癌的診斷效能，采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與胃癌患者預后的相關性。結果 胃癌組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組（均Plt;0.05）。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150及CEA聯合檢測診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為92.5%，特異度為96.7%，高于3項單獨檢測。隨訪至2022年10月，Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達組患者總生存期（OS）為41個月，長于TK1高表達組的27個月（Plt;0.05）；ORP150低表達組患者OS時間為42個月，長于ORP150高表達組的29個月（Plt;0.05）；CEA低表達組患者OS時間為39個月，長于CEA高表達組的25個月（Plt;0.05）。結論 TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達水平異常升高，且與預后密切相關，可作為早期診斷胃癌及預后評估的有效指標。

【關鍵詞】胃癌；胸苷激酶1；氧調節蛋白150；癌胚抗原；預后

【中圖分類號】R735.2 【文獻標識碼】A 【文章編號】2096-2665.2023.13.0100.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.033

胃癌是臨床常見的消化系統惡性腫瘤，發病率較高，5年相對生存期僅為20%左右[1]。近年來，隨著生活節奏的加快、受不良飲食習慣等因素影響，胃癌的發病率呈上升趨勢，嚴重影響胃癌患者治療效果及預后[2]。因此，早期診斷對提高患者生存質量尤為重要。隨著分子生物學診斷技術的提高，積極探索高敏感且可靠的用于早期診斷胃癌的分子標記物日益受到重視。胸苷激酶1（TK1）為國際公認的細胞異常增殖標記物，相關研究指出，TK1在結直腸癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤中均異常表達，并且與腫瘤侵襲轉移密切相關[3]。近年有研究表明，氧調節蛋白150（ORP150）在缺血、缺氧及氧化應激等環境下表達水平升高，并可發揮對抗氧化應激、糾正蛋白異常構象等效應[4]。癌胚抗原（CEA）是常用的血清腫瘤標記物，相關臨床研究較多[5]。但目前關于以上3種腫瘤標記物聯合對胃癌診斷效能及預后相關性的研究甚少。鑒于此，本研究圍繞血清TK1、ORP150及CEA聯合檢測在胃癌診斷效能水平及與預后的相關性展開探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2022年1月巴彥淖爾市醫院收治的60例胃癌患者為胃癌組，60例胃良性病變患者為良性病變組，另選取同期巴彥淖爾市醫院50例健康體檢者為對照組進行回顧性研究。胃癌組患者中男性33例，女性27例；年齡39～75歲，平均年齡（56.42±4.58）歲；BMI 8～27 kg/m2，平均BMI（25.31±0.56）kg/m2。良性病變組患者中男性35例，女性25例；年齡35～72歲，平均年齡（54.89±4.32）歲；BMI 17～29 kg/m2，平均BMI（25.06±0.48）kg/m2。對照組研究對象中男性29例，女性21例；年齡33～70歲，平均年齡（54.06±4.25）歲；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（25.20±0.51）kg/m2。3組研究對象一般資料比較，差異無統計學意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。胃癌組患者腫瘤病理（ TNM）分期[6]：Ⅰ期11例，Ⅱ期23例，Ⅲ期20例，Ⅳ期6例。本研究經巴彥淖爾市醫院醫學倫理委員會批準。納入標準：①胃癌經病理活檢確診，胃良性病變經胃鏡檢查確診；②臨床及隨訪資料完整；③認知功能良好。排除標準：①合并其他部位惡性腫瘤者；②合并嚴重免疫系統疾病、血液系統或心腦血管疾病。③合并嚴重臟器功能不全者；④有精神疾病史或處于發病狀態。

1.2 研究方法 采集所有研究對象空腹肘靜脈血5 mL，室溫靜置1 h，以3 200 r/min轉速進行15 min的離心處理，取血清液；采用增強化學發光法檢測血清TK1水平，采用酶聯免疫吸附法檢測血清ORP150水平，采用羅氏化學發光儀（德國羅氏公司，型號：Cobas e602）以電化學發光法檢測血清CEA水平。 TK1試劑盒購自華瑞同康生物技術（深圳）有限公司，ORP150試劑盒購自武漢菲恩生物科技有限公司，CEA試劑盒購自德國羅氏公司。所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。所有研究對象隨訪至2022年10月31日或至死亡為止，主要采用門診復查、電話等隨訪方式，記錄胃癌組患者的總生存期（OS）（OS指從診斷日起值任何原因的死亡或至隨訪結束）。

1.3 觀察指標 ①比較3組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平。②分析血清TK1、ORP150、CEA和聯合檢測對胃癌的診斷效能。③采用Kaplan-Meier生存曲線分析血清TK1、ORP150、CEA與患者預后的相關性。

1.4 統計學分析 采用SPSS 26.0統計學軟件處理數據。計量資料以（x±s）表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。診斷效能采用受試者操作特征（ROC）曲線分析，組間生存情況比較采用Log-rank檢驗。以Plt;0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平比較 胃癌組研究對象血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組，差異有統計學意義（Plt;0.05），見表1。

2.2 血清TK1、ORP150、CEA和聯合檢測對胃癌的診斷價值分析 ROC分析結果顯示，血清TK1、ORP150及CEA診斷胃癌的最佳截斷值分別為2.55 pmol/L、5.26 ng/mL、3.55 ng/mL，預測敏感度為0.850、0.767及0.716，特異度為0.750、0.917及0.900；3項聯合檢測診斷胃癌的曲線下面積（AUC）為0.971，敏感度為0.925，特異度為0.967，均高于血清TK1、ORP150、CEA單獨檢測，見表2、圖1。

2.3 血清TK1表達與預后關系分析 隨訪9個月～45個月，以血清TK1表達水平平均數為界，將患者分為TK1低表達組（33例）和TK1高表達組（27例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，TK1低表達組患者OS時間為41個月，長于TK1高表達組的27個月，差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖2。

2.4 血清ORP150表達與預后關系分析 隨訪9個月～45個月，以血清ORP150表達水平平均數為界，將患者分為ORP150低表達組（31例）和ORP150高表達組（29例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，ORP150低表達組患者OS時間為42個月，長于ORP150高表達組的29個月，差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖3。

2.5 血清CEA表達與預后關系分析 隨訪9個月～45個月，以血清CEA表達水平平均數為界，將患者分為CEA低表達組（36例）和CEA高表達組（24例）。Kaplan-Meier生存曲線分析顯示，CEA低表達組患者OS時間為39個月，長于CEA高表達組的25個月，差異有統計學意義（Plt;0.05），見圖4。

3 討論

胃癌是我國常見的惡性腫瘤之一，據相關統計資料顯示，2019年我國胃癌發病人數為612 821例，粗發病率為43.1/10萬，死亡人數421 539例，粗死亡率為29.6/10萬[7]。由于該病缺乏特異性表現，加上局部侵襲、浸潤能力強等特點，故臨床診斷較為困難。胃組織病理活檢是臨床診斷胃癌的“金標準”，但具有一定創傷性，在胃癌早期篩查中應用受限。近年來，隨著分子生物學診斷技術的提高，與胃癌相關的血清學腫瘤標記物不斷涌現，為臨床早期篩查和診斷創造了有利條件。

TK1是反映體細胞增殖的關鍵酶，相關研究表明，在健康人體血清及組織中TK1表達水平極低，但在惡性腫瘤病變中會隨腫瘤細胞增殖而呈上升趨勢，這可能預示腫瘤具有高活性和高攻擊性[8]。因此，早期監測TK1水平可作為觀察機體腫瘤細胞增殖的重要指標。ORP150是一種存在于內質網的蛋白質，在肝臟、胰腺等組織中廣泛分布，當細胞發生內質網應激時，大量未折疊蛋白在內質網內蓄積，從而導致ORP150水平增高。研究表明，在腫瘤組織或癌細胞系中ORP150被缺糖誘導呈高表達，并促進腫瘤的進展[9]。丁其培等[10]通過對宮頸癌患者ORP150表達水平的分析發現，隨著TNM分期的增加，血清ORP150水平顯著升高，且與高危型人乳頭瘤病毒（HR-HPV）載量呈正相關，而HR-HPV又可通過血清ORP150上調作用影響宮頸癌的疾病進展。CEA是廣譜腫瘤標記物，在內胚葉起源的消化系統腫瘤中廣泛存在，但不進入血液系統，當胃腸道發生癌變時，在各種致癌因子作用下，正常組織細胞膜表面糖蛋白結構異常改變，導致血清中CEA表達明顯升高，預示著腫瘤的發生、發展[11]。

本研究結果顯示，胃癌組患者血清TK1、ORP150及CEA水平均高于良性病變組和對照組，與胡先林等[12]研究結果部分相符。這提示血清TK1、ORP150及CEA在胃癌患者中表達水平異常升高。ROC曲線分析顯示，血清TK1、ORP150、CEA單獨和聯合檢測的AUC均gt;0.8，其中聯合檢測敏感度、特異度分別為92.5%、96.7%高于上述3項指標單獨檢測，提示聯合檢測對胃癌的診斷價值更高。考慮主要原因是，TK1、ORP150、CEA單獨檢測易受到采樣不規范、炎癥反應等多種因素影響而出現假陽性，而聯合檢測可對結果的準確性進行綜合評判，故能提高診斷敏感度和特異度[13-14]。此外，本研究還顯示，血清TK1、ORP150及CEA低表達組患者OS時間均長于高表達組，提示血清TK1、ORP150及CEA表達與胃癌預后密切相關，其表達水平越高預后越差，有望成為評估胃癌不良預后結局的有效指標[15-16]。

綜上所述，TK1、ORP150、CEA在胃癌患者中表達水平異常升高，且與預后密切相關，可作為早期診斷胃癌及預后評價的有效指標。

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