乙型肝炎表面抗原定量水平變化預(yù)測(cè)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎的療效觀察

【摘要】目的 研究乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平變化預(yù)測(cè)長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎（CHB）臨床效果的價(jià)值，為臨床提供參考。方法 選取2019年6月至2021年12月清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院收治的60例CHB患者作為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，根據(jù)療效是否為臨床治愈分為觀察組（22例，臨床治愈）與對(duì)照組（38例，非臨床治愈）。比較兩組患者治療前、治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平。分析血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價(jià)值。分析不同時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價(jià)值。結(jié)果 受試者操作特征（ROC）曲線分析結(jié)果顯示，治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平對(duì)判斷臨床治愈具有一定價(jià)值（Plt;0.05）；兩組患者差值B（治療24周血清HBsAg水平-治療12周血清HBsAg水平）和差值C（治療36周血清HBsAg水平-治療24周血清HBsAg水平）低于差值A(chǔ)（治療12周血清HBsAg水平-治療前血清HBsAg水平），差值C低于差值B，且觀察組患者差值A(chǔ)、差值B及差值C水平高于對(duì)照組（Plt;0.05）；ROC曲線結(jié)果顯示，差值A(chǔ)判斷臨床治愈的曲線下面積（AUC）最大（敏感度=0.829，特異度=0.600）。結(jié)論 恩替卡韋聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素治療CHB具有一定療效，治療12周與治療前HBsAg的差值對(duì)判斷臨床治愈的準(zhǔn)確性較高。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎表面抗原定量；長(zhǎng)效干擾素；恩替卡韋；慢性乙型肝炎

【中圖分類號(hào)】R446.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2096-2665.2023.13.0094.04

DOI：10.3969/j.issn.2096-2665.2023.13.031

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）發(fā)病率高，隨著病情進(jìn)展，肝功能逐漸降低，并誘發(fā)肝癌發(fā)生[1]。核苷酸類藥物抗病毒作用顯著，且口服方便，安全性高。恩替卡韋是臨床常用的核苷酸類藥物，能減輕負(fù)性免疫調(diào)節(jié)，且藥物依賴性低[2]。長(zhǎng)效干擾素多指聚乙二醇化干擾素，較普通干擾素有更長(zhǎng)的半衰期，進(jìn)而延長(zhǎng)藥物有效作用時(shí)間[3]。近年來(lái)清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院已將長(zhǎng)效干擾素與恩替卡韋聯(lián)合用于CHB患者。既往多采用乙型肝炎表面抗原（HBsAg）定性進(jìn)行診斷，隨著HBsAg定量檢測(cè)技術(shù)的出現(xiàn)和發(fā)展，HBsAg定量指標(biāo)引起臨床重視。既往已有報(bào)道顯示，基線HBsAg定量水平可能與療效相關(guān)，但臨床對(duì)此尚未形成統(tǒng)一認(rèn)識(shí)[4]。有關(guān)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HBsAg水平判斷臨床療效的研究也較少。為此，本研究收集60例在清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院就診的CHB患者臨床資料，探討不同時(shí)間點(diǎn)HBsAg定量水平判斷臨床效果的價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年12月清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院收治的60例CHB患者為研究對(duì)象進(jìn)行回顧性分析，給予長(zhǎng)效干擾素與恩替卡韋聯(lián)合治療。根據(jù)療效是否為臨床治愈分為觀察組（22例，臨床治愈）與對(duì)照組（38例，非臨床治愈）。觀察組患者中男性13例，女性9例；年齡34～60歲，平均年齡（51.44±12.65）歲；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）lt;2倍正常上限。對(duì)照組患者中男性25例，女性13例；年齡32～60歲，平均年齡（52.01±13.34）歲；ALTlt;2倍正常上限。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Pgt;0.05），組間具有可比性。本研究經(jīng)清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。臨床治愈診斷標(biāo)準(zhǔn)：HBV DNA定量lt;20 IU/mL，HBsAg轉(zhuǎn)陰（正常參考范圍0～0.05 IU/mL，gt;0.05 IU/mL表示表面抗原陽(yáng)性）或抗-HBs陽(yáng)轉(zhuǎn)（正常參考范圍0～10 IU/mL，gt;10 IU/mL表示有抗體，即抗體陽(yáng)性），ALTlt;40 U/L[5]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）》[6]中CHB的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者在接受恩替卡韋治療gt;1年的基礎(chǔ)上加用長(zhǎng)效干擾素；③HBsAglt;1 500 IU/mL，HBV-DNAlt;100 IU/mL；④臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病及失代償期肝硬化者；②合并惡性腫瘤者；③有干擾素治療禁忌證者。

1.2 治療方法 兩組患者給予恩替卡韋（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052237，規(guī)格：0.5 mg/片）口服治療，0.5 mg/次，1次/d，餐后2 h服用。同時(shí)給予聚乙二醇干擾素α-2b注射液[廈門特寶生物工程股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字S20160001，規(guī)格：180 μg（60萬(wàn) U）∶0.5 mL]行皮下注射，180 μg/次，1次/周。兩組患者均治療48周。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患者血清HBsAg水平。采集患者治療前、治療12周、治療24周及治療36周的清晨空腹肘靜脈血3 mL，采用離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，京大械備20150013號(hào)，型號(hào)：BY-LR600型）以2 000 r/min，進(jìn)行離心10 min后，取上清液送檢。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測(cè)定儀（鄭州安圖生物工程股份有限公司，豫械注準(zhǔn)20192220577，型號(hào)：AutoLumoA2000Plus）以化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)定量血清HBsAg水平。②分析血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價(jià)值。③比較兩組患者血清HBsAg水平差值。④分析不同時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多時(shí)間點(diǎn)比較采用重復(fù)測(cè)量方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，以受試者操作特征（ROC）曲線分析HBsAg定量水平判斷療效的價(jià)值。結(jié)果以曲線下面積（AUC）表示，以AUCgt;0.75表示準(zhǔn)確性高。以Plt;0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平比較 兩組患者治療12周、24周及36周的血清HBsAg水平低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表1。

2.2 各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平判斷臨床治愈的價(jià)值 ROC分析結(jié)果顯示，治療12周、治療24周及治療36周的血清HBsAg水平對(duì)判斷臨床治愈具有一定價(jià)值，其中治療12周判斷價(jià)值最高（AUC=0.758，Plt;0.05），見(jiàn)表2、圖1。

2.3 兩組患者各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平差值比較 兩組患者差值B和差值C低于差值A(chǔ)，差值C低于差值B，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05）；觀察組患者差值A(chǔ)、差值B及差值C水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Plt;0.05），見(jiàn)表3。

2.4 各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg水平差值判斷臨床治愈的價(jià)值 ROC分析結(jié)果顯示，差值A(chǔ)判斷臨床治愈的AUC為0.803，見(jiàn)表4、圖2。

3 討論

制HBV DNA聚合酶，阻斷HBV DNA的復(fù)制。恩替卡韋可在用藥1 h后達(dá)到有效血藥濃度，并維持8～10 h，藥效持久[7]。長(zhǎng)效干擾素與其受體結(jié)合后，經(jīng)Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子信號(hào)通路，促進(jìn)2’-5’-寡腺苷合成酶、抗黏液病毒蛋白的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗病毒作用[8]。恩替卡韋和長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合可經(jīng)不同路徑發(fā)揮治療作用，提高療效。本研究中觀察組共22例患者實(shí)現(xiàn)臨床治愈，臨床治愈率為36.67%，仍有較大提升空間。因而，對(duì)聯(lián)合用藥的治療效果進(jìn)行早期預(yù)測(cè)將有助于指導(dǎo)臨床，及時(shí)調(diào)整用藥方案，以改善預(yù)后。

HBV DNA能直接反映病毒學(xué)應(yīng)答水平，對(duì)評(píng)估療效預(yù)后具有重要意義[9]。但HBV DNA值受檢測(cè)試劑差異影響，結(jié)果敏感度也存在差異性，且近年來(lái)有研究顯示，部分患者在HBV DNA轉(zhuǎn)陰后仍經(jīng)HBV血清學(xué)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)CHB病毒活動(dòng)[10]。因此，HBV DNA檢測(cè)也具有一定局限性。既往已有研究顯示，血清HBsAg水平與HBV DNA及肝內(nèi)共價(jià)閉合環(huán)狀DNA水平具有相關(guān)性，通過(guò)檢測(cè)血清HBsAg水平有助于判斷肝功能狀態(tài)、評(píng)估預(yù)后，提示血清HBsAg水平與CHB患者抗病毒治療效果相關(guān)[11]。本研究結(jié)果也顯示，兩組患者治療12周、24周及36周血清HBsAg水平逐漸降低，且觀察組患者治療12周、24周及36周血清HBsAg水平低于對(duì)照組，這提示持續(xù)應(yīng)用恩替卡韋聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素有助于改善血清HBsAg水平，提高抗病毒治療效果。本研究ROC分析結(jié)果顯示，各時(shí)間點(diǎn)血清HBsAg對(duì)判斷臨床治愈具有一定價(jià)值，也說(shuō)明血清HBsAg水平的變化有助于判斷預(yù)后。本研究進(jìn)一步分析顯示，兩組患者差值B和差值C低于差值A(chǔ)，差值C低于差值B，觀察組患者差值A(chǔ)、差值B及差值C水平高于對(duì)照組。這提示兩組患者治療12周與治療前血清HBsAg水平差值高于其他各時(shí)間點(diǎn)差值，提示血清HBsAg水平呈下降趨勢(shì)，CHB患者在接受抗病毒治療后，血清HBsAg水平下降并非勻速，而是主要發(fā)生在治療12周內(nèi)，這可能是由于此期間病毒復(fù)制活躍，而對(duì)抗病毒藥物具有較高敏感性[12]。且ROC分析結(jié)果顯示，治療12周的血清HBsAg水平與治療前血清HBsAg水平差值對(duì)判斷療效的AUC最高。原因在于，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，病毒進(jìn)入免疫耐受期或低復(fù)制期，血清HBsAg水平降低速度減緩。這也可能是治療12周的血清HBsAg水平與治療前血清HBsAg水平差值對(duì)療效具有較高預(yù)測(cè)價(jià)值的原因。

綜上所述，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清HBsAg水平有助于判斷CHB患者治療效果，尤其應(yīng)注意治療12周與治療前血清HBsAg水平差值，對(duì)判斷臨床治愈情況具有較高的價(jià)值。

參考文獻(xiàn)

陳濤，相龍?jiān)?，陳? 導(dǎo)致慢性乙型肝炎患者發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)因素[J]. 當(dāng)代醫(yī)藥論叢， 2018， 16（20）： 74-75.

藺詠梅，楊雪亮，葉峰，等.恩替卡韋對(duì)HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎患者的免疫調(diào)節(jié)作用[J]. 西安交通大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版）， 2014， 35（5）： 655-658， 689.

王新軍.長(zhǎng)效干擾素與普通干擾素治療慢性乙肝的成本-效果比較[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志， 2014， 23（12）： 1300-1302.

葛珂，鮑艷婷，鄭良達(dá)，等.基線HBsAg定量值預(yù)測(cè)聚乙二醇干擾素α-2b治療慢性乙型肝炎療效[J].浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)， 2014， 26（11）： 1085-1088.

慢性乙型肝炎核苷（酸）類似物經(jīng)治患者抗病毒治療專家委員會(huì).慢性乙型肝炎核苷（酸）類似物經(jīng)治患者抗病毒治療專家共識(shí)： 2016年更新[J/CD].中國(guó)肝臟病雜志（電子版）， 2016， 8（3）： 15-20.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì).慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[J].實(shí)用肝臟病雜志， 2016， 19（3）： 389-400.

田賢江，趙立夫，沈躍飛，等.恩替卡韋治療HBVDNA低水平HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎可抑制病毒復(fù)制及改善肝組織學(xué)病變[J].中華臨床感染病雜志， 2019， 12（2）： 107-110， 141.

沙尼亞·尼亞孜，柯比努爾·吐?tīng)栠d，潘珂君，等.長(zhǎng)效干擾素α-2b聯(lián)合阿德福韋酯或恩替卡韋治療耐藥HBeAg陽(yáng)性乙型肝炎療效及安全性比較[J].肝臟， 2020， 25（7）： 746-748， 779.

郭春霞，李嘉，徐曾麗，等.不同HBVDNA檢測(cè)方法對(duì)PEG-IFNa-2b治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙型肝炎療效判斷的影響[J].臨床肝膽病雜志， 2017， 33（4）： 664-667.

周友乾，李翠，尹鳳鳴，等.核苷（酸）類似物治療慢性乙型肝炎患者HBVDNA陰轉(zhuǎn)后HBsAg定量的變化[J].臨床肝膽病雜志， 2019， 35（5）： 977-981.

花艷艷，許琳婧，李夢(mèng)華.慢性乙型肝炎患者血清HBsAg定量和HBV-DNA檢測(cè)在HBV基因型與耐藥變異中的臨床探討[J].中國(guó)醫(yī)藥指南， 2018， 16（32）： 121-122.

張學(xué)平，邵宏偉，王靜.不同階段慢性HBV感染患者血清HBsAg定量值與血清HBVDNA水平相關(guān)性分析[J].標(biāo)記免疫分析與臨床， 2021， 28（1）： 51-54.