基于網絡藥理學和分子對接研究十味益脾顆粒的作用機制

摘要： "為了挖掘十味益脾顆粒中治療脾虛食滯癥的主要藥效成分及其作用機制， 通過相關文獻以及中藥系統藥理學數據庫與分析平臺獲取十味益脾顆粒中10味藥材所含的主要化學成分并構建化學成分庫，通過多個數據庫構建相關靶點庫；運用Genecards數據庫、OMIM數據庫、TTD數據庫搜索積食、健脾有關的疾病靶點；通過化學成分-潛在靶點網絡篩選關鍵成分和關鍵靶點，構建中藥-關鍵成分-關鍵靶點-疾病網絡篩選核心成分和核心靶點；使用SwissADME數據庫對核心成分進行分析；采用CB-Dock網站進行分子對接。結果表明，槲皮素、茯苓酸A、茯苓酸C、β-谷甾醇是十味益脾顆粒中的核心成分，CA2、PTGS1、PTGS2是十味益脾顆粒作用的核心靶點。分子對接結果顯示核心成分與核心靶點的親和作用較好。該研究為深入詮釋十味益脾顆粒的作用機制和臨床應用提供了理論基礎和數據支撐。

關鍵詞： 十味益脾顆粒；網絡藥理學；分子對接；作用機制；化學成分

中圖分類號： R285.5 文獻標志碼：A文章編號：1002-4026（2023）02-0033-08

開放科學（資源服務）標志碼（OSID）：

Study on the mechanism of Shiweiyipi Granules based on network

pharmacology and molecular docking

LIU Wenwen1，2a， LI Changgeng1，2a， KONG Na1，2a， LIU Shuang2a，2b，DONG Hongjing2a，2b*

（1. College of Pharmacy， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Jinan 250355， China;

2. a. Shandong Analysis and Test Center; b. College of Pharmacy， Qilu University of Technology

（Shandong Academy of Sciences）， Jinan 250014， China）

Abstract∶ To investigate the major active ingredients and mechanism of Shiweiyipi Granules in treating spleen deficiency and food syndrome. With the help of related papers and the traditional Chinese medicine system pharmacology database and analysis platform， we obtained the major chemical compounds of 10 medicines from Shiweiyipi Granules in order to construct a chemical composition library. We also built a related target library using multiple databases. In addition， disease targets related to food accumulation and spleen strengthening were obtained from the Genecards， OMIM， and TTD databases. The chemical compositions-potential targets network was used to screen the key components and targets. The core components and targets were selected through the TCM-key components-key targets disease network; the core components were analyzed using the SwissADME database; and the CB Dock website was used for molecular docking. The results revealed that quercetin， poricoic acid A， poricoic acid C， and β-sitosterol were the core compounds of Shiweiyipi Granules， whereas CA2， PTGS1， and PTGS2 were the core targets of Shiweiyipi Granules. The molecular docking results showed that the core ingredients had a good affinity for the core targets. This study provided a theoretical basis and data support for further interpretation of the action mechanism and clinical application of Shiweiyipi Granules.

Key words∶ Shiweiyipi Granules; network pharmacology; molecular docking; mechanism; compounds

十味益脾顆粒具有補脾益氣、健胃消食的功效，是臨床上治療小兒厭食癥、脾虛濕滯癥的常用處方藥，復方中含山藥、雞內金、薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、山楂、六神曲、麥芽、萊菔子等10味藥材。方中山楂、麥芽、雞內金、六神曲為君藥，其中山楂主消肉食，麥芽主消米面、諸果，雞內金能消化淤積、改善脾虛，六神曲行氣調中、消食開胃；山藥、薏苡仁、蓮子、茯苓、大棗、萊菔子為臣藥，10味藥材共同發揮消食健脾的功效[1]。十味益脾顆粒以健脾消食為治療核心，臨床應用已經證明其在消積健脾等方面療效顯著且無明顯不良反應，但其相關藥效的文獻研究較少，且具體藥效成分、治療靶點及藥物通路尚不清楚。

網絡藥理學融合系統生物學、生物信息學、網絡科學等學科，從系統層次和生物網絡的整體角度出發，解析藥物與治療對象之間的分子關聯，揭示藥物的系統性藥理機制，從而指導新藥研發和臨床診療，是人工智能和大數據時代藥物系統性研究的新興原創學科[2]。網絡藥理學基于系統生物學理論，綜合運用計算機分析技術構建多層次網絡，實現藥物多成分、多靶點的相互作用的可視化，為中藥復雜體系的研究提供了新思路[3-6]。本文通過網絡藥理學方法，挖掘十味益脾顆粒中具有消食健脾的核心成分、核心靶點及其作用機制，旨在為十味益脾顆粒治療脾虛食滯的臨床應用提供科學依據和理論參考。

1方法

1.1化學成分和靶點的獲取

采用中藥系統藥理學數據庫與分析平臺（traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform，TCMSP）（https：//old.tcmsp-e.com/），獲取山藥、麥芽、萊菔子、茯苓、大棗的化學成分和靶點，考慮到茯苓和萊菔子的指標性成分報道較多[7-9]，因此通過文獻獲取并補充了茯苓和萊菔子的指標性成分；通過CNKI文獻數據庫，查閱相關文獻，獲取蓮子、山楂、薏苡仁、六神曲、雞內金中的主要化學成分[10-15]。

基于UniProt數據庫（https：//www.uniprot.org/）對TCMSP獲得的山藥、麥芽、萊菔子、茯苓、大棗等5味藥材化學成分靶點的名稱進行規范化處理。通過PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）查詢蓮子、山楂、薏苡仁、六神曲、雞內金、茯苓、萊菔子等藥材化學成分的3D結構式，借助SwissTargetPrediction數據庫（http：//www.swisstargetprediction.ch/），以“人類”為研究物種，獲得化學成分的靶點，結果以CSV格式導出。對以上數據進行整理、去重、篩選得到十味益脾顆粒10味藥材化學成分的靶點。

1.2疾病靶點的獲取

十味益脾顆粒在臨床用于治療小兒厭食癥、脾虛濕滯癥，核心功效為健脾消食，故獲取疾病靶點的關鍵詞選擇積食和健脾?；贕eneCards數據庫（https：//www.genecards.org/）、OMIM數據庫（https：//omim.org/）、TTD數據庫（http：//db.idrblab.net/ttd/）通過關鍵詞“Accumulate food”、“Strengthen the spleen”，搜索相關疾病靶點，結果以Excel文件格式導出，整合、去重，得到疾病靶點數據庫。

1.3潛在靶點的獲取

通過Venny平臺（版本2.1.0）（https：//bioinfogp.cnb.csic.es/tools/venny/），取藥材化學成分的靶點和疾病靶點的交集，導出并整理，得到十味益脾顆粒補脾益氣、健胃消食的潛在靶點。

1.4化學成分-潛在靶點網絡的構建

對Venny平臺中得到的潛在靶點進行化學成分-潛在靶點處理，規范后的數據導入Cytoscape 3.7.2軟件中，構建化學成分-潛在靶點網絡；運用Cytoscape中Network Analyzer插件對網絡的拓撲結構進行分析，獲得網絡的度值（degree），選取度值≥3的節點作為十味益脾顆粒中的關鍵成分和關鍵靶點。

1.5中藥-關鍵成分-關鍵靶點-疾病網絡的構建

規范1.4項下得到的關鍵成分和關鍵靶點，建立中藥-關鍵成分、關鍵成分-關鍵靶點、關鍵靶點-疾病數據表格，將數據導入Cytoscape 3.7.2軟件中，構建中藥-關鍵成分-關鍵靶點-疾病網絡。運用Network Analyzer插件進行網絡分析，獲取度值≥30的成分作為核心成分、度值≥25的靶點作為核心靶點。

1.6蛋白質-蛋白質相互作用網絡的構建

基于STRING數據庫（https：//www.string-db.org/），導入關鍵靶點，以“人”為研究物種，置信度設為0.400，得到蛋白質-蛋白質相互作用（protein-protein interaction，PPI）數據，結果以TSV格式導出。采用Cytoscape 3.7.2軟件對PPI數據進行處理，得到十味益脾顆粒的PPI網絡。

1.7關鍵靶點的GO及KEGG富集分析

將關鍵靶點導入Metascape數據庫（https：//metascape.org/gp/index.html），物種選擇“人”，分別進行基因本體（ gene ontology，GO）富集分析（包括生物過程、細胞組成、分子功能富集分析）和京都基因與基因組百科全書 （Kyoto encyclopedia of genes and genomes， KEGG）通路富集分析，獲取P＜0.01的結果。

1.8核心成分的ADME分析

將篩選出的核心成分槲皮素、茯苓酸A、茯苓酸C和β-谷甾醇通過PubChem數據庫（https：//pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/）進行檢索，將對應Isomeric smiles號導入SwissADME數據庫（http：//www.swissadme.ch/index.php）進行ADME （absorption， distribution， metabolism， and excretion）分析。

1.9分子對接

從RCSB數據庫（https：//www.rcsb.org/）中檢索并下載核心靶點蛋白的結構，以PDB格式保存，然后運用Pymol軟件對核心靶點蛋白的分子結構進行去水、去配體、加氫操作后保存數據；從PubChem數據庫獲取核心成分的3D結構，保存為SDF格式，用OpenBable2.4.1轉換為mol2格式。最后，基于CB-Dock網站（http：//clab.labshare.cn/cb-dock/php/blinddock.php）對核心成分及核心靶點進行分子對接。

2結果

2.1化學成分及其靶點的獲取

從十味益脾顆粒所含的10味藥材中共查詢得到139個主要化學成分（見OSID科學數據與內容附表1），主要為多酚、萜類、黃酮、有機酸類成分，其中山楂的化學成分數量最多，為38個。將以上成分靶點去重、整理共得到469個相關靶點。

2.2潛在靶點的獲取

通過Genecards數據庫、OMIM數據庫、TTD數據庫查詢關鍵詞共得到與積食、健脾相關的靶點6 558個，其中通過檢索“Accumulate food”關鍵詞獲得靶點5 773個、“Strengthen the spleen”獲得靶點785個，對所有疾病靶點去重后，得到5 912個疾病靶點。將疾病靶點與十味益脾顆粒成分得到的基因靶點相互映射，共獲得十味益脾顆粒健脾、消食的潛在基因靶點392個（OSID科學數據與內容附圖1）。

2.3化學成分-潛在靶點網絡構建和分析

基于10種藥材的主要化學成分庫與潛在靶點的關系，采用Cytoscape軟件構建十味益脾顆粒化學成分-潛在靶點網絡（圖1），網絡共涉及531個節點和1 329條邊。度值≥2時，得到329個節點和1 128條邊；度值≥3時，網絡中含有249個節點、974條邊（圖1）。為了最大程度地保留各味藥材化學成分，同時降低網絡的復雜性，進一步將度值≥3的數據導出，得到十味益脾顆粒的104個關鍵成分和145個關鍵靶點。

2.4中藥-關鍵成分-關鍵靶點-疾病網絡的構建和分析

以中藥-關鍵成分、關鍵成分-關鍵靶點、關鍵靶點-疾病操作處理104個化學成分和145個關鍵靶點后，將數據導入Cytoscape軟件，構建中藥-關鍵成分-關鍵靶點-疾病的可視化網絡圖（見OSID科學數據與內容附圖2）。網絡中共包含261個節點、1 278條邊，對網絡的拓撲參數進行分析篩選，得到度值≥30的核心成分4個，分別為槲皮素、茯苓酸A、茯苓酸C和β-谷甾醇，可能是十味益脾顆粒中藥效貢獻程度較大的成分。度值≥25的核心靶點3個，分別為CA2（碳酸酐酶2）、PTGS1（前列腺素-內過氧化物合酶1）、PTGS2（前列腺素-內過氧化物合酶2）。

2.5PPI網絡構建與分析

應用STRING數據庫分析關鍵靶點的PPI，并結合Cytoscape軟件，構建十味益脾顆粒健脾、消食的PPI可視化網絡圖（OSID科學數據與內容附圖3）。網絡中節點顏色從淺黃色變為橘黃色表示度值逐漸升高，且節點透明度越高，度值越低。通過網絡參數分析，得到度值位于前10的靶點有AKT1、IL-6、TP53、TNF、MAPK1、CASP3、PTGS2、EGFR、JUN和NOS3。此外，核心靶點CA2與AR、MMP9靶點蛋白相連，核心靶點PTGS1與IL-6、TNF、PTGS2等14個靶點相互作用，核心靶點PTGS2與AKT1、IL-6、TP53等57個靶點相互作用（表1）。進一步驗證了CA2（PDB數據庫編號：2VVB）、PTGS1（PDB數據庫編號：6Y3C）、PTGS2（PDB數據庫編號：5KIR）可能是其發揮療效的核心靶點。

2.6GO分析及KEGG分析結果

將145個關鍵靶點導入Metascape數據庫中進行GO分析及KEGG富集分析，設置P＜0.01、靶點數≥3作為篩選條件。

GO富集分析結果顯示，145個關鍵靶點的GO富集條目中，包含生物過程（biological progress，BP）300條、細胞組分（cellular component，CC）107條和分子功能（molecular function，MF）144條，前20條GO富集分析結果見OSID科學數據與內容附圖4。其中，位于前3位的生物過程富集條目分別為血液循環、細胞對有機環狀化合物的反應、離子傳輸的正向調節；細胞組分富集條目分別為細胞膜上的膜筏、突觸前膜的組成部分和受體復合物；分子功能富集條目分別為核受體、G蛋白偶聯胺受體和神經遞質受體。

KEGG通路富集分析結果表明145個關鍵靶點顯著富集于295條（P＜0.01）信號通路。KEGG前20條通路富集氣泡圖見OSID科學數據與內容附圖5，其中-lg P的值隨著顏色從綠色變為紅色而增高，圓圈大小表明富集靶點數量，顏色越紅，圓圈越大，該條目越重要。

富集通路主要包含神經活性配體-受體相互作用通路，癌癥途徑通路，cAMP 信號通路、雌激素信號通路和PI3K-Akt信號通路等，其中神經活性配體-受體相互作用通路的顏色最紅，靶點多，表明該項目重要。

2.7核心成分的ADME分析結果

將4種核心成分槲皮素、茯苓酸A、茯苓酸C和β-谷甾醇的Isomeric smiles號導入Swiss ADME數據庫，對藥代動力學參數進行分析（表2）。結果顯示，4種核心成分的Lipinski和Veber分析結果均為Yes，且生物利用度得分（bioavailability score）較高，均大于等于0.55，說明4種核心成分類藥性良好，且具有良好的生物利用度。生物利用度雷達圖見圖2，該圖6個角分別代表6種與成藥性相關的6個理化性質，分別是親脂性、分子尺寸、極性、溶解性、柔韌性和飽和度，每種理化性質最適宜成藥的數值范圍形成一個區域。若點處于標記區域，即此項性質的數值適宜成藥；若待測化合物6種理化性質均位于該標記區域，則此分子具有高類藥性。由ADME分析的生物利用度雷達圖結果可知，4種核心成分的成藥性良好，可進行下一步分析。

2.8分子對接結果

CB-Dock是一個在線分子對接網站，使用基于曲率的腔檢測方法來預測目標蛋白的結合位點，進行AutoDock Vina（1.1.2 版本）分子對接。將4個核心成分和3個核心配體分別導入CB-Dock中進行分子對接，Vina score（即結合能）為負數，表明對接后會放出能量，對接過程可以自發進行。結合能越低，結合后的構型越穩定；結合能≤-5 kJ/mol，說明兩者結合程度好[16]。4種核心成分與3個核心靶點分子對接結果顯示它們之間的結合能均較低（表3），說明結合能力好，活性成分分子對接圖見圖3。

3討論

本研究結果證明，十味益脾顆粒中的核心成分為槲皮素、茯苓酸A、茯苓酸C和β-谷甾醇，核心靶點為CA2、PTGS1、PTGS2。槲皮素是一種可以降糖的黃酮類化合物，且能促進蛋白質的腸道吸收，是通過腸上皮中消化的寡肽的內化來介導的[17]；茯苓酸A和茯苓酸C是茯苓中的三萜類成分，茯苓三萜與IFN-γ、IL-1β、IL-17、TGF-β1、IL-2、IL-4、TNF-α均有關聯性，茯苓三萜成分能調節腦腸肽因子水平，實現健脾的功效[18]；β-谷甾醇（β-sitosterol）則可能通過激活AMPK來改善葡萄糖類和脂質類的代謝[19]。3個核心靶點中，CA2是碳酸酐酶Ⅱ，廣泛存在于細胞質中，具有潛在的降血糖作用[20]，CA2還涉及胃酸分泌通路、胰腺分泌液調節、葡萄糖合能量代謝等信號通路，從而對消化過程起到一定調節作用；PTGS1、PTGS2均屬于環加氧酶，兩者均與Ⅱ型糖尿病有關，其中PTGS1可以通過抑制炎癥因子的釋放來改善糖尿病[21]，PTGS2的激活與糖尿病病變的發生和發展有關，PTGS1、PTGS2參與脂質和脂蛋白的代謝過程，有利于機體對脂質類食物的消化。

PPI分析結果發現，AKT1為度值最高的靶點蛋白，表明與AKT1發生相互作用的蛋白較多，藥物可以直接作用于AKT1或間接作用于其他與AKT1相互作用的靶點。AKT1是AKT蛋白家族中常見的一個亞型，AKT1的表達與胰島素抵抗的形成相關性較高，在胰島素刺激下，AKT1磷酸化成pAKT1，促進葡萄糖轉運蛋白GLUT4的上膜轉運，從而增加葡萄糖攝取，促進糖類的消化吸收過程，實現對糖類混合物的消食。此外，與3個關鍵靶點CA2、PTGS1、PTGS2直接相連的59個靶點，在十味益脾顆粒治療積食脾虛過程中也可能通過間接作用而使藥物發揮藥理作用。

KEGG結果表明，神經活性配體-受體相互作用通路、癌癥途徑通路、cAMP 信號通路、雌激素信號通路、PI3K-Akt信號通路都是十味益脾顆粒參與治療積食脾虛的重要通路。其中，神經活性配體-受體相互作用通路作為富集靶點最多的信號通路，能調節生理節律、內分泌、情緒等，是質膜上所有跟細胞內外信號通路相關的受體及配體的集合[22]。雌激素信號通路可參與炎癥反應[23]，推測十味益脾顆?？梢酝ㄟ^雌激素信號通路發揮抗炎作用，進而調節腸道微生物菌群，起到益脾的功效。此外，PI3K-Akt信號通路是經典的胰島素信號通路，該通路可通過RTK-IRS1途徑被胰島素激活，促進機體對葡萄糖的吸收利用。龐霖霖等[24]研究證實PI3K/AKT信號通路在炎癥反應中具有抑制作用，通過抑制PI3K/AKT信號通路激活可促進IL-4、TGF-β等抗炎因子表達。因此十味益脾顆粒可能通過PI3K-Akt信號通路促進食物吸收、抗炎起到治療積食脾虛的作用。

觀察分子對接結果，發現核心成分與核心靶點的結合能為負數，說明其結合過程能自發進行，結合能的絕對值較大，表明結合后的親和作用較強且構象穩定。

綜上所述，基于網絡藥理學和分子對接方法，本文對十味益脾顆粒治療積食脾虛進行研究，挖掘出了其發揮藥理作用的核心化學成分，闡明了其核心靶點和作用通路，為十味益脾顆粒的臨床應用提供了依據，也為該中成藥的二次開發提供了理論基礎，但由于十味益脾顆粒組成的復雜性和網絡藥理學的局限性，后期仍需要大量的實驗研究進行驗證。

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