20mL西林瓶對硫酸頭孢喹肟注射液質量穩定性影響的研究

摘要：本試驗對20 mL硫酸頭孢喹肟注射液進行了包材相容性試驗考察，通過對各個考察節點檢測項檢測數據的分析來確定20 mL小容量西林瓶包裝對硫酸頭孢喹肟注射液質量穩定性是否存在影響。試驗將硫酸頭孢喹肟注射液分裝于三批包裝材料中，分別考察影響因素試驗（高溫40 ℃、光照4500±500 lx）、加速試驗（30±2 ℃，RH65%±5%）和長期試驗（25±2 ℃，RH60%±10%）條件下對藥液穩定性的影響。通過試驗驗證，確定20 mL小容量西林瓶包裝對藥物硫酸頭孢喹肟注射液的質量穩定性產生的影響在質量標準控制范圍內。

關鍵詞：硫酸頭孢喹肟；包材相容性試驗；穩定性；質量

華北制藥集團動物保健品有限責任公司通過對硫酸頭孢喹肟注射液的穩定性考察，確定產品有效期為24個月，目前已上市100 mL規格產品。為方便中小規模養殖戶的使用，擬增加20 mL小容量西林瓶包裝。本試驗對20 mL硫酸頭孢喹肟注射液進行了包材相容性試驗考察，為產品注冊提供依據。

1 頭孢喹肟的理化性質和作用機理

1.1 理化性質

硫酸頭孢喹肟（C23H24N6O5S2·H2SO4），分子量626.69，CAS號為 118443－89－3。性狀為類白色至淡黃色粉末，微臭，有引濕性。在水、甲醇中微溶，在乙醇或丙酮中幾乎不溶。

1.2 作用機理

頭孢喹肟是動物專用第四代頭孢菌素類抗生素，用于治療由多殺性巴氏桿菌或胸膜肺炎放線桿菌引起的豬呼吸道疾病，是豬場常用藥物之一。其通過抑制細菌細胞壁的合成達到殺菌效果，具有廣譜抗菌活性，對β-內酰胺酶穩定。體外抑菌試驗表明頭孢喹肟對常見的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌敏感，包括大腸埃希菌、枸櫞酸桿菌、克雷伯氏菌、巴氏桿菌、變形桿菌、沙門氏菌、黏質沙雷菌、牛嗜血桿菌、化膿放線菌、芽孢桿菌屬的細菌、棒狀桿菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、類桿菌、梭狀芽孢桿菌、梭桿菌屬的細菌、普雷沃菌、放線桿菌和豬丹毒桿菌等。

2 硫酸頭孢喹肟注射液的特點和臨床應用

2.1特點

華北制藥集團動物保健品有限責任公司生產的硫酸頭孢喹肟注射液采用新型混懸工藝，藥物分散性好，易搖勻，藥物不掛壁，經過一段時間貯存后再振搖，底部的沉降物很快重新均勻分散，保證注射時的均勻性和分劑量的準確性；通針性好，7號針頭吸注流暢，易于注射，機體容易吸收，無刺激性；生物利用度高，臨床效果顯著；安全性高，使用劑量小。

2.2臨床應用

硫酸頭孢喹肟注射液能有效地控制豬胸膜肺炎放線桿菌和多殺性巴氏桿菌感染，有效治療豬呼吸道細菌感染，降低死亡率，提高存活豬的增重[1]；另外其對仔豬大腸桿菌?。ㄗ胸i黃白?。┮灿辛己玫闹委熜Ч行士蛇_90％以上[2-3]。在牛用藥臨床上，對奶牛大腸桿菌性乳房炎的治療效果也極其顯著，治愈率可達80%以上[4]。

3 相容性試驗概述

藥品包裝材料對保證藥品的穩定性起著重要作用，因而藥用包裝材料將直接影響用藥的安全性。直接接觸藥品的包裝材料、容器是藥品的一部分，尤其是藥物制劑中，一些劑型本身就是依附包裝而存在的。由于藥品包裝材料（容器）組成配方、所選擇的原輔料及生產工藝的不同，導致不恰當的材料引起活性成分的遷移，吸附甚至發生化學反應，使藥物失效，有的還會產生嚴重的副作用，所以在使用藥包材之前需進行相容性試驗。

相容性試驗是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發生遷移或吸附等現象，進而影響藥物質量而進行的一種試驗，考察藥品時，需選用三批藥物用擬上市包裝的一批材料或容器包裝后進行相容性試驗。

4 試驗方案

4.1試驗材料

包材：20 mL鈉鈣玻璃模制注射劑瓶、注射液用鹵化丁基橡膠塞（溴化）。

藥物制劑：硫酸頭孢喹肟注射液。

設備：永生儀器藥品穩定性試驗箱。

儀器：安捷倫高效液相色譜儀。

4.2試驗依據

《中華人民共和國獸藥典（2020年版）》一部，附錄305頁“原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則”。

4.3檢測方法

《中華人民共和國獸藥典（2020年版）》一部“硫酸頭孢喹肟注射液”質量標準。

4.4試驗設計

將硫酸頭孢喹肟注射液分裝于三批包裝材料中，影響因素試驗使用的樣品批號為1-1、1-2、1-3，加速試驗、長期試驗使用的樣品批號為2-1、2-2、2-3，考察不同批次的包裝在影響因素試驗（高溫40 ℃、光照4500±500 lx）、加速試驗（30±2 ℃，RH65%±5%）、長期試驗（25±2 ℃，RH60%±10%）條件下對藥液穩定性的影響。

4.5考察項目及限度要求（表1）

5 結果與分析

5.1影響因素試驗

對三批藥液（1-1、1-2、1-3）進行影響因素試驗（高溫40 ℃、光照4500±500 "lx），分別在第0、5、10天對藥液考察項目進行檢測，三批產品性狀、水分、粒度、分散性、沉降、細菌內毒素、無菌檢測結果均符合規定。1-1批產品有關物質、含量檢測結果詳見表2。

由表2可知，1-1批次產品在光照、高溫條件下各檢測指標均合格，含量、呈下降趨勢，有關物質（5，6，7，8-四氫喹啉、其他最大單雜、總雜）呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著；高溫條件下產品檢測指標變化趨勢明顯大于光照條件，由此可見產品受高溫的影響要大于受光照的影響。

5.2加速試驗

對三批藥液（2-1、2-2、2-3）進行加速試驗（30±2 ℃，RH 65%±5%），分別在第0月、1月、2月、3月、6月對藥液考察項目進行檢測，三批產品性狀、水分、粒度、分散性、沉降、細菌內毒素、無菌檢測結果均符合規定，2-1批產品有關物質、含量檢測結果詳見下表3。

由表3可知，2-1批次產品在加速試驗條件下各檢測指標均合格，含量呈下降趨勢，下降趨勢并不大，正立批次和倒置批次差異不顯著，有關物質（5，6，7，8-四氫喹啉、其他最大單雜、總雜）整體呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著。

5.3長期試驗

對三批藥液（2-1、2-2、2-3）進行長期試驗（25±2 ℃，RH60%±10%），分別在第0月、3月、6月、9月、12月對藥液考察項目進行檢測，三批產品性狀、水分、粒度、分散性、沉降、細菌內毒素、無菌檢測結果均符合規定，2-1批產品有關物質、含量、硫代甘油含量檢測結果詳見下表4。

由表4可知，2-1批次產品在長期試驗條件下各檢測指標均合格，含量呈下降趨勢，下降趨勢并不大，正立批次和倒置批次差異不顯著，有關物質（5，6，7，8-四氫喹啉、其他最大單雜、總雜）整體呈上升趨勢，正立批次和倒置批次差異不顯著。

綜上所述，通過對產品進行的影響因素試驗、加速試驗、長期試驗考察，可以看出產品在不同試驗條件下各項檢測指標雖有不同程度的變化，但均在限度范圍內，因此可以說明此試驗用包裝對產品的穩定性產生的影響在質量標準控制范圍內。

6 結論

本次試驗通過改變包裝規格后對藥液的影響因素試驗、加速試驗和長期試驗的考察，說明20 mL西林瓶的選擇對藥液的穩定性產生的影響較小，在質量標準控制范圍內。增加小規格包裝后，有利于此產品在中小養殖場的推廣，增加了產品受眾面。通過此次試驗，進一步驗證了該產品處方工藝的穩定性，過硬的產品質量保障了臨床用藥的安全。

參考文獻：

[1] 單夫峰.頭孢喹肟及其在豬病防治中的應用[J].畜牧獸醫科技信息，2021（7）：215.

[2] 劉興金，張曉會，馬遂營，等.硫酸頭孢喹肟注射液對仔豬大腸桿菌病的療效實驗[J].國外畜牧學（豬與禽），2009，29（2）：64-65.

[3] 王敬，程文超，向邦全，等.硫酸頭孢喹肟對仔豬黃白痢臨床療效試驗[J].湖北畜牧獸醫，2012（6）：7-8.

[4] 曹斌，陸廣富，李勇軍，等.硫酸頭孢喹肟混懸注射劑對奶牛大腸桿菌性乳房炎的治療試驗[J].中國動物檢疫，2011，28（4）：68-69.