超聲心動圖評估抗腫瘤治療患者心臟毒性的應用價值

白 璐(綜述),趙子琪,韓若凌(審校)

(河北醫(yī)科大學第四醫(yī)院超聲科,河北 石家莊 050011)

根據(jù)美國國家衛(wèi)生統(tǒng)計中心數(shù)據(jù),近幾年來腫瘤死亡人數(shù)減少約320萬人。這主要是由于癌癥的早期發(fā)現(xiàn)以及治療方式的改善[1]。但同時也提高了與其治療相關的心血管并發(fā)癥發(fā)生率。心臟成像是可用于評估心臟損傷的影像學技術,其包括超聲心動圖、心臟核磁成像和核素心臟成像。心臟核磁成像和核素心臟成像中的多門控放射性核素血管造影(multigated radionuclide angiography,MUGA)、單光子發(fā)射斷層掃描(single photon emission tomography,SPECT)等由于其使用的限制性、價格高、心臟結構和功能信息顯示有限等限制其在臨床上的應用[2]。超聲心動圖具有可重復性、低成本、便捷性、無創(chuàng)性等優(yōu)點,使其在臨床中得到廣泛應用。隨著超聲新技術的不斷發(fā)展,又提供了更多評估心臟毒性的參數(shù),以下將對超聲心動圖評估抗腫瘤治療相關心臟毒性的應用價值予以綜述。

1 抗腫瘤治療相關心臟毒性

惡性腫瘤治療相關心臟毒性主要可以表現(xiàn)為心臟舒張、收縮功能下降、心肌缺血、心臟瓣膜病以及冠狀動脈損傷性疾病等。目前,抗腫瘤治療的方式以化學治療、放射治療、靶向治療、免疫檢查點抑制治療為主。以下將對這幾種抗腫瘤治療方式相關心臟毒性進行綜述。

1.1化學治療 高效的化療藥物可以導致腫瘤相關心功能不全(therapeutics-related cardiac dysfunction,CTRCD)。CTRCD可分為兩型,Ⅰ型,以蒽環(huán)類為特征,它是劑量依賴性的,隨著劑量的累積,在細胞水平上來講,它可以導致細胞凋亡,因此這種損傷是不可逆的;Ⅱ型:以曲妥珠單抗為特征,它不是劑量依賴性的,這種藥物本身不會導致細胞凋亡,而且通常是可逆的。因此對于使用蒽環(huán)類藥物的患者來說,早期發(fā)現(xiàn)和及時治療對于防止左心室重塑和進展為心力衰竭綜合征非常重要[3]。目前,乳腺癌患者常用的化療藥物為蒽環(huán)類,其所致心臟毒性通常為多種機制共同的結果,目前有以下幾種機制[4-7]:①氧化應激;②鐵代謝障礙;③鈣超載;④多種受體及信號通路:神經(jīng)調節(jié)蛋白生長因子1/Erb B(neuregulin-1/Erb B,NRgG-1/Erb B)信號通路,腺苷酸活化蛋白激酶信號通路、β-腎上腺素受體和Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)等;⑤DNA合成受損:蒽環(huán)類藥物需要拓補異構酶2β(topoisomerase,Top2β)來誘導DNA雙鏈斷裂和轉錄組的變化,從而導致線粒體功能障礙和活性氧的產生。

1.2放射治療 放療作為抗腫瘤治療主要方式之一,讓腫瘤患者生存受益的同時也讓正常人體組織不可避免受到損傷。近年來,胸部放療對心臟的影響已成為人們關注的領域。心臟毒性的發(fā)生與心臟接受的輻射劑量和體積有關[8]。放射性心臟損傷(radiation-induced heart disease,RIHD)主要表現(xiàn)為缺血性心臟病、心力衰竭、心包疾病、瓣膜病、心律失常等。目前,放療導致心臟損傷的主要機制有以下幾種:①氧化應激及線粒體損傷;②炎癥反應;③微血管內皮損傷[9]。放療帶來的心臟損傷的臨床過程比較緩慢,因此早期發(fā)現(xiàn)、早期干預,有益于患者的預后。

1.3靶向藥物 在分子生物基礎水平,靶向藥物是利用其靶向作用針對腫瘤細胞相關的特異性分子進行抗腫瘤治療的手段。盡管其專一性很強,但也常常出現(xiàn)心血管反應。目前,市面上常用的靶向藥物分為針對人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2,HER-2)的人源化單克隆抗體曲妥珠單抗;BCR/ABL融合基因、PDGFRA的小分子酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼;血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)及其受體的抗血管生成藥物貝伐珠單抗;多個靶點的舒尼替尼。它們的作用機制有以下幾種[10-12]:①作用于人體心肌細胞的HER-2基因,抑制HER-2通路對心肌細胞的保護作用;②激發(fā)內質網(wǎng)應從而引起心肌細胞的線粒體損害;③阻斷VEGF/VEGFR通路,影響一氧化氮(nitric oxide,NO)的合成,對內皮細胞造成損傷。

1.4免疫檢查點抑制治療 免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICIs)正在對腫瘤治療的方向產生重大影響,為一些以前無法治愈的疾病患者提供長期無癌生存,并且現(xiàn)在已被許可用于各種腫瘤類型[13]。例如轉移性黑色素瘤,非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC),腎細胞癌(renal cell carcinoma,RCC)和膀胱癌或尿路上皮癌。使用靶向CTLA-4(ipilimumab),PD-1(nivolumab或pembro-lizumab)的特異性單克隆抗體(即ICI)治療性阻斷抑制性分子軸,作為單一療法或聯(lián)合治療,激活免疫系統(tǒng),通過T細胞介導的免疫反應識別和攻擊癌細胞[14]。心肌炎、心臟傳導阻滯和室性心律失常是其最常見的心臟毒性作用,但也可發(fā)生急性心肌梗死,非炎癥性左心室收縮障礙,Takotsubo綜合征和心包炎。在腫瘤微環(huán)境中,PD-1及其配體PD-L1的過度激活在腫瘤發(fā)展和生存中發(fā)揮重要作用[15]。目前對于PD-1免疫檢查點抑制劑所致心臟毒性作用機制有以下幾種說法:①阻斷PD-1/PD-L1通路會干擾心肌內免疫穩(wěn)態(tài),從而T細胞對心肌細胞反應更強;②腫瘤細胞與心肌細胞表面共享抗原表位,免疫檢查點抑制劑PD-1通過阻斷PD-1/PD-L1通路增強T細胞的活性,導致心肌受到炎細胞的浸潤和心肌纖維化[16],但還需進一步研究。

2 評價心臟毒性的超聲心動圖技術

經(jīng)胸超聲心動圖,因其具有廣泛可用性、易重復性、通用性、缺乏輻射暴露以及對患有腎臟疾病患者的安全性,在癌癥患者的心臟功能的基線評估和系列隨訪中起著至關重要的作用。

2.1二維超聲心動圖(two-dimensional echocardiography,2DE) 超聲心動圖監(jiān)測左心室收縮功能最常用的參數(shù)是左心室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF),最常用和推薦的測量方法是改良的雙平面辛普森法。LVEF對許多病理狀況的診斷、治療和預后具有重要意義。根據(jù)美國超聲心動圖協(xié)會(American Association of Echocardiography,ASE)和歐洲心血管成像協(xié)會(European Association of Cardiovascular Imaging,EACVI)共識文件,CTRCD被定義為LVEF較基線下降>10%,下降至絕對值<53%,且在2～3周后經(jīng)反復超聲心動圖證實仍為上述結果[3,17]。雖然LVEF在一般人群中是一個可靠的心臟預后預測指標,但對于接受抗腫瘤治療患者來說,LVEF檢測該人群早期心臟損傷敏感性較低。LVEF減低常是心臟毒性的晚期表現(xiàn),此時心臟功能損害可能已不可逆,因此LVEF并不是診斷早期亞臨床心肌功能障礙的理想標志物。常用評價左心室舒張功能的參數(shù)有左心室等容舒張時間(isovolumetric relaxation time,IVRT)、二尖瓣多普勒頻譜舒張早期峰值流速(E峰)與晚期峰值流速(A峰),但由于其應用常受到許多因素的干擾,價值有限。

2.2組織多普勒成像(tissue doppler imaging,TDI) TDI技術是一種記錄由心室壁運動產生的低速高振幅的多普勒頻移技術,具有較高的分辨率,可以用來評估心室的舒縮功能。主要的指標為心肌舒張早期運動速度(e＇),舒張晚期運動速度(α＇),e＇/α＇及收縮期峰值速度(s＇)。Yolads等[18]應用TDI評估接受蒽環(huán)類藥物治療的乳腺癌患者早期心肌損傷,結果表明,TDI在評價患者心功能方面具有較好的敏感度,然而,TDI有許多限制,最重要的是它的角度依賴性。其次,二尖瓣環(huán)運動速度測量受心臟的位移及局部心肌病變程度的影響。除此之外,它不能追蹤二尖瓣環(huán)的運動軌跡。

2.3心肌做功指數(shù)(myocardial performance index,MPI) MPI亦稱Tei指數(shù),可以反映整體心臟舒張與收縮功能。主要依靠等容舒張期(isovolumetric relaxation time,IVRT)、等容收縮期(isovolumetric contraction time,ICT)和心臟射血時間(cardiac ejection time,CET)計算得出。其較傳統(tǒng)指標更加全面、客觀、敏感反映抗腫瘤治療患者的心臟功能變化。Li等[19]應用Tei指數(shù)對接受胸部放療的70例患者進行右心功能評估,研究表明Tei指數(shù)是患者進行胸部放療后檢測右心早期損傷的敏感參數(shù)。

2.4負荷超聲心動圖(stress echocardiography,SE) SE是一種成熟的無創(chuàng)評價冠狀動脈心臟病的手段,主要分為藥物負荷和運動負荷兩種方式,運用超聲心動圖觀察二維心臟結構、功能以及室壁運動,從而對檢查者進行亞臨床心功能不全以及心臟儲備能力的評估[20]。Civelli等[21]應用低劑量多巴酚丁胺超聲心動圖對49例接受化療的乳腺癌患者的左心室收縮功能儲備進行了前瞻性評估,結果發(fā)現(xiàn)左心室收縮儲備下降5個單位可預測隨后LVEF下降到50%以下。目前負荷超聲心動圖與超聲新技術如斑點追蹤技術、超聲造影、三維超聲心動圖相結合評估心臟功能成為研究的熱點。

2.5超聲心動圖聲學造影成像 Gramiak于1967年首次提出超聲造影增強,心臟超聲造影分為右心聲學造影和左心聲學造影。國內使用經(jīng)肺超聲造影劑SonoVue進行左心聲學造影。左心聲學造影成像主要分為評價心肌微循環(huán)灌注的心肌聲學造影、可以清晰顯示心內膜邊界從而提高心功能測量準確性的左室心腔造影及心內膜邊界識別。美國超聲心動圖協(xié)會在指南中提出[22],當存在兩個以上室壁階段顯示不清時,建議使用左心聲學造影。李陽等[23]應用常規(guī)超聲心動圖、二維斑點追蹤技術及左心聲學造影45例患者進行LVEF及GLS可重復性評估,結果表明左心聲學造影可提高LVEF及GLS測量的可重復性。

2.6二維斑點追蹤技術(two-dimensional speckle tracking imaging,2D-STI) 2D-STI是一種用于量化心臟運動和變形的新技術,它基于灰度二維圖像中超聲散斑的幀到幀跟蹤。該技術不但具有較高的時間、空間分辨率和無角度依賴性的優(yōu)勢,并且還不受心臟位移的影響,可以同時評估整個左心室心肌[24]。STI可以評估心肌的縱向、徑向和周向應變。特別是縱向應變具有很高的敏感度和可靠性。整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)越來越受到關注。GLS作為預后指標,在識別預后不良心力衰竭患者方面優(yōu)于LVEF等指標,已成功應用于診斷抗腫瘤治療引起的心臟毒性,其較傳統(tǒng)的評估左心室收縮功能的參數(shù)能更早地識別心臟損害[25]。通常當GLS絕對值≤16%時,可認為心臟功能出現(xiàn)異常[26]。GLS相對基線降低>15%表明存在亞臨床左心室功能障礙,而<8%表明無臨床意義[27]。宋愛萍等[28]應用2D-STI評估乳腺癌患者接受蒽環(huán)類藥物期間左心室功能,結果顯示,GLS可以早期檢測出接受蒽環(huán)類藥物治療的患者心肌功能損害,其敏感度和特異度均較高。然而正常的GLS值存在變異(平均值-19.7%;95%CI,-20.4%～18.9%),這取決于患者收縮壓,不同儀器型號和儀器所配軟件。

2.7三維斑點追蹤技術(three-dimensional speckle tracking imaging,3D-STI) 3D-STI相比于2D-STI,其更加準確測量心肌運動軌跡的同時獲取三維圖像,并且減少了由于心尖切面透視視圖縮小及斑點移出平面外所帶來的誤差。除此之外,3D-STI脫機分析軟件所提供的數(shù)據(jù)更加全面[29]。卜智斌等[30]應用3D-STI評估32例左側乳腺癌保乳術后行新輔助放療患者的早期左心室功能,研究發(fā)現(xiàn)這些患者放療后左心室整體面積應變(global area strain,GAS)、左心室整體徑向應變(global radial strain,GRS)、左心室整體縱向應變(global longitudinal strain,GLS)、左心室整體周向應變(global circumferential strain,GCS)均顯著降低。隨著大家對于腫瘤治療相關心臟毒性研究的深入,對于腫瘤治療帶來的右心室功能障礙的研究越來越多,有研究表明右心室縱向應變是右心室功能的獨立預測因子[31],朱小鳳等[32]應用3D-STI評估46例應用蒽環(huán)類藥物進行化學治療的乳腺癌患者,ROC曲線顯示,RVGLS<16.99%和RVGAS<20.57%為截斷值,預測右心室心臟毒性的敏感度分別為73.1%、96.2%,特異度分別為90.0%、65.0%。雖然3D-STI相比2D-STI具有許多優(yōu)勢,但該技術所需的圖像質量高,部分患者由于圖像透聲差,導致其在臨床應用方面受限。

2.8實時三維超聲心動圖(real-time three-dimensional echocardiography,RT-3DE) 在無創(chuàng)量化左心室形態(tài)和功能領域,應用3DE評估左心室容積和射血分數(shù)是一項非常重要的進展。與傳統(tǒng)2DE相比,3DE不僅不依賴心臟左心室?guī)缀渭僭O,而且縮小了測量過程中,由于心尖切面透視縮小帶來的誤差。陳佳慧等[33]應用三維超聲心動圖對使用高劑量蒽環(huán)類藥物患者進行連續(xù)的觀測,研究顯示使用高劑量蒽環(huán)類藥物后,舒張期左心室容積明顯縮小,LVEF、GLS、GCS均顯著降低,左心室收縮不同步指數(shù)(systolic dyssynchrony index,SDI)增大,這表明RT-3DE在評估使用高劑量蒽環(huán)類藥物長期存活的腫瘤患者左心室功能及收縮不同步改變方面是一種敏感、有效的技術。但不同型號超聲儀器和分析軟件會顯著影響3DE獲得的左心室參數(shù)值。為了進一步推動3DE在臨床上的應用,需要改進不同品牌儀器之間的標準化和3DE模式。

3 小 結

隨著抗腫瘤治療方案的不斷發(fā)展,延長了癌癥患者的存活時間,目前多種治療方式的聯(lián)合使用成為臨床上治療腫瘤患者的重要選擇,但其帶來的心血管毒性不容小覷。在治療過程中及治療結束后,定期監(jiān)測患者心臟功能,可以第一時間發(fā)現(xiàn)治療相關亞臨床心臟功能障礙,以便及時地指導臨床調整治療方案,減輕心臟損傷和改善預后,使得患者在抗腫瘤治療的同時更加受益。心內膜心肌活檢是診斷心肌損傷的金標準,但由于其具有創(chuàng)傷性、對于技術操作要求較高等,不適合作為腫瘤患者定期檢測心臟損傷的手段。而超聲心動圖作為一種簡單、便捷、低成本、無創(chuàng)、可重復性的檢測手段,成為臨床醫(yī)生監(jiān)測癌癥患者治療過程中心功能的首選,常規(guī)二維超聲心動圖所測得的心臟功能參數(shù)LVEF應用最為廣泛,3DE可提高其測量的準確度。眾多研究顯示2D-STE的重要參數(shù)GLS相比于LVEF在早期發(fā)現(xiàn)心臟損傷方面敏感度、準確性更高,有望廣泛應用于臨床。