口服緩/控釋藥物制劑技術(shù)研究進(jìn)展

廉偉偉，呂雙雙，劉金海，周 敬

（鄭州工業(yè)應(yīng)用技術(shù)學(xué)院，河南新鄭 451100）

1 口服緩/控釋藥物常見類型

1.1 骨架型

骨架型結(jié)構(gòu)主要使用壓制、融合等技術(shù)手段，將多種類型的藥物或者其他類型惰性固體骨架組合起來，形成性質(zhì)更為穩(wěn)定的緩控釋藥劑。經(jīng)過多年發(fā)展，骨架型結(jié)構(gòu)類型逐步多元，涉及親水凝膠骨架、不溶性骨架、溶蝕性骨架三種類型，三種結(jié)構(gòu)更好地滿足不同場景下的使用要求，實(shí)現(xiàn)制劑制備難度和制備成本全面兼顧。具體來看，水凝膠骨架通過消化液和水體中加入制膨脹劑，形成凝膠屏障，從而控制藥物釋進(jìn)程；不溶性骨架在骨架內(nèi)部的空隙內(nèi)攝入消化液，使得藥物得到溶解，有效控制藥物釋放流程；溶蝕性骨架則在溶蝕后，生成蠟類物質(zhì)或者是惰性脂肪，其釋放藥物的作用也是依靠蝕解完成，或者通過相關(guān)孔道進(jìn)行擴(kuò)散，藥物從骨架中釋放后骨架也會(huì)隨之溶解[7]。在這類緩控釋藥物的制作中，既可以使用化學(xué)鍵將聚合物與所需藥物直接結(jié)合，也可以直接采用膨脹型控釋骨架進(jìn)行直接制備。

1.1.1 親水凝膠骨架型制劑

親水凝膠骨架使用HPMC 骨架材料，將骨架規(guī)格控制在4 000 MPa·s。例如現(xiàn)階段，使用K4M 和K15M，這種骨架材料有著較強(qiáng)的親水性，在實(shí)際藥品研發(fā)和制備中，可以加快制備進(jìn)度，壓縮制備成本，促進(jìn)藥品制劑生產(chǎn)、研發(fā)活動(dòng)高質(zhì)量開展。結(jié)合以往經(jīng)驗(yàn)，水溶性藥物在有效藥物成分釋放過程中，其釋放速度與藥物凝膠層擴(kuò)散速率有著密切的聯(lián)系，而凝膠層擴(kuò)散速率與藥物溶解度有關(guān)。并且依照緩釋控釋制劑要求，制劑中HPMC 的含量最佳為20%～40%。

1.1.2 溶蝕性骨架型制劑

溶蝕性骨架型制劑由不溶解、可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，包括巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、脂肪酸、蔗糖酯和甘油三酯等，這類骨架型制劑的制備技術(shù)有3種：①溶劑蒸發(fā)技術(shù)：該技術(shù)使用過程中，能夠?qū)⑺幬铩⑺幬镙o料快速擴(kuò)散到蠟質(zhì)之中，在此過程中，溶解蒸發(fā)方式，將混合制劑成塊后，進(jìn)行顆粒化處置。②熔融技術(shù)：熔融技術(shù)在應(yīng)用環(huán)節(jié)，將藥物、輔料直接放入熔融狀態(tài)的蠟質(zhì)之中，溶解溫度應(yīng)當(dāng)略微高于巴西櫚蠟，將溫度控制在90℃，達(dá)到溶解溫度后，采取冷凝、固化、粉碎等方式，形成藥物薄片，最后將薄片制作為顆粒。③高溫制粒法：藥物制作過程中，將溫度控制在60℃范圍內(nèi)，將藥物形成團(tuán)塊，團(tuán)塊在冷卻環(huán)節(jié)，可以使用玉米朊醇溶液，通過這種方式，保證制備效果，提升藥物性狀的穩(wěn)定性，避免藥物服用效果出現(xiàn)波動(dòng)。

1.1.3 不溶性骨架型制劑

①將壓片、緩釋材料充分混合，形成直接壓片。②借助不溶性骨架材料，將不同藥物串聯(lián)起來，實(shí)現(xiàn)藥物、乙基纖維素等輔料混合，以最大程度地保證藥物制備效果，保證藥物臨床使用水平。

1.2 滲透泵型

利用滲透泵原理和激光技術(shù)所制成的為滲透泵控釋制劑，該制劑可以以勻速且零動(dòng)力學(xué)的方式進(jìn)行藥物的釋放。該種釋放方式不會(huì)受到腸胃的運(yùn)動(dòng)及人體內(nèi)pH 等介質(zhì)改變的影響，能有效穩(wěn)定藥物與血漿間的濃度比較，有效減少藥物的服用頻率及減少藥物對腸胃產(chǎn)生副作用，提高患者服藥的安全性，并使得患者服藥更為有效。滲透泵型制劑一般由主藥、滲透劑、滲透壓活性物質(zhì)、推動(dòng)劑、半滲透膜材組成。滲透劑是產(chǎn)生滲透壓的主要物質(zhì)，其用量與釋藥時(shí)間有關(guān)。常用的滲透劑主要是氯化鈉，還有葡萄糖或乳糖等。推動(dòng)劑又稱助滲劑，能吸水膨脹，產(chǎn)生推動(dòng)力，最常用的推動(dòng)劑為聚環(huán)氧乙烷（Polyethylene Oxide），分子量200 000～5 000 000，還有分子量為10 000～360 000的PVP。膜材常用醋酸纖維素，特別是二醋酸纖維素。除上述成分外還有羥丙甲纖維素、硬脂酸鎂、氧化鐵及包衣材料用的有機(jī)溶劑如丙酮、二氯甲烷等。滲透泵型控釋劑也分為多種結(jié)構(gòu)類型，分別為單室滲透泵及多室滲透泵，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展又進(jìn)一步衍生出了微孔型滲透泵及膠囊型滲透泵。

1.2.1 單室型滲透泵及多室型滲透泵控釋制劑

單室滲透泵控釋制劑一般情況下更適用于水溶性藥物，在藥物選擇過程中，需要選擇溶解難度較低的藥物，為提升溶解效果，對于片芯微環(huán)境的控制，要從濃度滲透壓等制備參數(shù)角度出發(fā)，借助這種方式，保證藥物釋放效率，更好地滿足現(xiàn)階段藥物制備效果。其助推層上的高分子會(huì)將藥物與含藥的高分子層推出釋放藥物的孔洞，從而實(shí)現(xiàn)對藥物的勻速釋放[8]。并且，由不溶性的高分子材料制成的半透性剛性外膜需要制備孔洞用來釋放藥物則需要使用激光或者機(jī)械工藝。相應(yīng)研究表明，影響滲透片釋放藥物速率的因素包括半透膜的厚度、孔率、片芯處方、小孔直徑等多方面，釋放藥物的孔洞越小釋放藥物的速度越慢，反之越大則會(huì)越快。

1.2.2 微孔型滲透泵控釋制劑

由于多室型滲透泵控釋制劑制備工藝較為復(fù)雜，難以批量化進(jìn)行生產(chǎn)運(yùn)用，這時(shí)就產(chǎn)生了微孔型滲透泵控釋制劑，這是一種新型的口服滲透控釋制劑。患者服藥后，水溶性的藥物由空洞向體內(nèi)溶解，體內(nèi)的滲透壓作用膜上的微孔，使得藥物可以持續(xù)釋放，有效避免了藥物在局部釋放而局部藥物濃度過高，從而引起孔洞堵塞，藥物突釋。這不僅能提高藥物使用的安全性，還能降低藥物制作的工藝，便于大規(guī)模地開展工業(yè)化生產(chǎn)[9]。單硝酸異山梨酯微孔滲透泵控釋制劑是一種用于治療心絞痛的藥物，其可以擴(kuò)張靜脈強(qiáng)于動(dòng)脈，減少心肌耗氧量，也可以降低心臟射血阻力，改善心肌缺血，是目前硝酸酯類藥物中較有研究前景的一種。將本藥物制備成微孔型滲透泵控釋制劑可以在釋放藥物后期補(bǔ)充泵室內(nèi)的滲透壓，促進(jìn)藥物的進(jìn)一步釋放，滿足泵室內(nèi)末端釋放殘留不大于5%的制劑學(xué)要求，發(fā)揮藥物最佳作用，保持血藥濃度穩(wěn)定，減少患者服藥次數(shù)并且解決了單一溶劑只能由單一孔洞溶解的問題，可以進(jìn)一步發(fā)展為一種新型且可控的孔隙度滲透泵制備工藝。

1.2.3 膠囊型滲透泵控釋制劑

膠囊型滲透泵控釋制劑的制備過程無須進(jìn)行壓片、包衣，更加簡便易于操作，對于藥物的選擇也會(huì)更加靈活，并且膠囊內(nèi)的藥物可以不用與膠囊外殼同時(shí)制備，可以分開制備，提高了生產(chǎn)過程的效率與生產(chǎn)的簡易度，更加便于開展工業(yè)化的生產(chǎn)。劉偉星等制備了葛根素自微乳化滲透泵控釋膠囊，葛根素本身水溶性較小，口服吸收性較差，會(huì)被人體以較快的速度代謝，生物利用率低，限制了其本身的作用，而劉偉星等利用膠囊型滲透泵控釋制劑制備葛根素有效增加了藥物的溶解度，并提高了生物的利用度，避免血藥濃度波動(dòng)，降低藥物本身毒副作用。利用不對稱膜滲透泵膠囊殼對該藥物進(jìn)行制備，能有效解決藥物釋放不完全的問題，并且制作工藝簡單，在相關(guān)領(lǐng)域能擁有廣泛的運(yùn)用。

1.3 微丸型

微丸又稱為小丸，是藥物溶解、分散在球形或類球形骨架中或吸附在骨架上的實(shí)體小球。其按照不同患者的用藥需求又可制為速釋微丸、緩釋微丸和控釋微丸。艾司奧美拉唑鎂腸溶片是一種質(zhì)子泵抑制劑，能有效抑制胃酸質(zhì)子泵的功能，讓胃酸質(zhì)子泵失活，從而達(dá)到抑制胃酸的作用。但其制成的普通類型藥物會(huì)刺激患者腸胃，且其在胃酸環(huán)境中極易降解失活。難以達(dá)到較好的作用效果。將其制成微丸后，便能有效提高藥物利用效率，更好促進(jìn)腸胃吸收，減少藥物對于肝臟的損害。

2 口服緩控釋制劑技術(shù)類型

2.1 定位釋放技術(shù)

定位釋放技術(shù)可以有效增加局部治療作用或者增加特定吸收部位對于藥物的吸收。藥物在患者口腔內(nèi)或者胃腸道等指定部位進(jìn)行一定時(shí)間的停留，并釋放特定劑量的藥物，達(dá)到局部治療的效果或者增加特定部位對于該藥物的吸收。要使得制劑在腸胃內(nèi)有較長時(shí)間的停留并且按要求定速釋藥可以利用比重小于水的材料，也可以選用高黏性草料。這不僅僅可以提高藥物療效，也可以減少藥物在胃內(nèi)降解而減少藥物對于患者腸胃的刺激。

2.2 定速釋放技術(shù)

定速釋放技術(shù)即藥物以一定速度在患者體內(nèi)釋放，免于藥物過快或者過慢釋放影響總體藥物療效，使得藥物釋放始終保持在設(shè)定的速度內(nèi)，有效減少藥物浪費(fèi)與服藥次數(shù)，避免一次性過量用藥引起患者腸胃不適，使得患者體內(nèi)血藥濃度始終保持在一定范圍內(nèi)，提高病人用藥依從性，減輕用藥不良反應(yīng)。

2.3 定時(shí)釋放技術(shù)

定時(shí)釋放技術(shù)又可稱為脈沖釋放，可根據(jù)生物時(shí)間節(jié)律特點(diǎn)釋放人體所需藥量，人體的生理、代謝活動(dòng)和行為過程都表現(xiàn)出以24 h 為周期的晝夜節(jié)律，在人體吸收最佳時(shí)間內(nèi)釋放藥物能幫助藥物更好地吸收利用。某些疾病容易在特定時(shí)間內(nèi)發(fā)作，例如哮喘易發(fā)作在早上4—6點(diǎn)，偏頭痛易發(fā)作在早上4—9點(diǎn)，心臟病易發(fā)作在早上6—10點(diǎn)，癲癇易發(fā)作在下午3—9點(diǎn)，骨關(guān)節(jié)炎易發(fā)作在晚上8點(diǎn)—次日2點(diǎn)，研究此類藥物可在特定時(shí)間釋放藥物的制劑能有效幫助患者緩解此類疾病。

定位、定速、定時(shí)的釋放技術(shù)可以協(xié)助藥物進(jìn)行自由擴(kuò)散，使得藥物的血藥濃度能在長時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，減少患者一日內(nèi)的給藥次數(shù)，有效防止漏服、錯(cuò)服事件發(fā)生，提高用藥安全性，人體也能較為恒定地吸收藥物，減少藥物不良反應(yīng)，療效長，安全性高。

3 口服緩/控釋藥物制劑釋藥原理

3.1 溶出原理

藥物釋放過程極易受到外部因素的影響，要對藥物溶解度、藥物溶出速率進(jìn)行合理控制，從而使得藥物實(shí)際效果達(dá)到預(yù)期。基于這種技術(shù)原理，在藥物溶解過程中，要選擇溶解度較小的鹽或酯；借助這種技術(shù)原理的有效控制，最大程度得發(fā)揮溶出原理技術(shù)優(yōu)勢，持續(xù)增強(qiáng)藥物臨床屬性和實(shí)用屬性。

3.2 擴(kuò)散原理

藥物以擴(kuò)散作用為主包括以下幾種情況：水不溶性膜材包衣的制劑，如EC 包制的微囊或小丸、釋藥速率與微囊或小丸的包衣厚度、藥物在囊芯與衣材中的分配等因素有關(guān)，可為零級（控釋）與非零級（緩釋）釋藥。包衣膜中含有水溶性成分（致孔劑），如：EC與MC 混合膜材，這類可使藥物零級釋藥。水不溶性骨架片，藥物通過孔道擴(kuò)散釋藥符合Higuchi 方程，利用擴(kuò)散原理達(dá)到緩控釋作用的方法包括增加黏度，減少擴(kuò)散、包衣制成微囊，不溶性骨架片，植入劑、乳劑等。

3.3 溶蝕與擴(kuò)散、溶出相結(jié)合原理

生物溶蝕型藥物在作用發(fā)揮過程中，需要準(zhǔn)確把握藥物釋放特點(diǎn)，藥物應(yīng)當(dāng)從骨架中充分釋放出來，通過骨架溶解，使得藥物逐步滲入到體液之中。

3.4 滲透泵原理

借助滲透原理，將藥物作用發(fā)揮流程和速度進(jìn)行控制，以保證實(shí)際臨床用藥效果。在藥物釋放中，借助制劑片芯，將水溶性藥物、水溶性聚合物兼容起來，并在片劑一側(cè)區(qū)域使用激光進(jìn)行開孔處理，當(dāng)水進(jìn)入半透膜進(jìn)入片芯后，藥物更好地溶解，形成飽和溶液。通過這種藥物溶解體量的變化，使得整個(gè)藥物更具科學(xué)性和有效性。

3.5 離子交換作用原理

有機(jī)胺類藥物的鹽與陽離子交換樹脂的氫離子交換后，形成藥樹脂（復(fù)合物），此類藥樹脂中的藥物被胃腸道中的氫離子置換出來，因此該藥物具有緩釋作用。

4 結(jié)束語

口服緩/控釋藥物制劑近年來有著較大的發(fā)展，并且隨著許多生物相容性物質(zhì)的出現(xiàn)及人工合成載體材料的應(yīng)用，變得更加穩(wěn)定與有效，在制劑制藥行業(yè)內(nèi)發(fā)揮著巨大的優(yōu)勢，在臨床的運(yùn)用上也取得較為豐厚的成果。尤其是對于慢性疾病的治療，該類藥物更能發(fā)揮其作用，有效降低原有藥物對患者腸胃的刺激與傷害，減少不良反應(yīng)的產(chǎn)生，有效抑制品種單一的缺點(diǎn)，提高藥物在患者體內(nèi)的順應(yīng)性，使得制劑行業(yè)擁有更為廣闊的前景。但是口服緩/控釋藥物制劑制備較為困難，制備步驟也較為復(fù)雜，成本較高，此類問題有待于進(jìn)一步解決，使得該類藥物能擁有更加廣闊的前景。