非酒精性脂肪性肝病診治進展與挑戰

徐承富，厲有名

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是臨床最常見的慢性肝病，我國成年人群患病率已超過25%，并呈現不斷上升趨勢[1]。NAFLD 以單純性脂肪肝最為多見，但大約20%患者會進展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH），若不及時進行有效干預，會進一步向肝硬化甚至肝癌進展[2-3]。NAFLD 還與2 型糖尿病、心腦血管疾病、慢性腎病患病風險升高顯著相關，臨床危害巨大。

近20年來，NAFLD 診治研究受到國內外學者的廣泛關注，但NAFLD 危險因素、診斷技術、治療方法等方面仍面臨諸多挑戰。近3年來，NAFLD 兩度更名受到廣泛關注，或許可為推動NAFLD 防治工作提供契機。本文就NAFLD 診治進展及挑戰作一述評。

1 NAFLD 危險因素研究

NAFLD 高危人群的識別以及預后的評估仍是一個挑戰。肥胖是NAFLD 最主要的危險因素，但是非肥胖人群中NAFLD 也較為常見，提示還有其他因素參與NAFLD 發生發展。深入揭示NAFLD發生發展的危險因素，并有針對性積極干預，對NAFLD 防治有積極意義。

筆者所在團隊前期研究發現，尿酸代謝紊亂與NAFLD 密切相關。筆者團隊通過大樣本臨床研究發現，NAFLD 患者血尿酸水平顯著高于對照人群，高尿酸血癥顯著增加NAFLD 發病風險和遠期死亡風險[4-6]；臨床病理學分析結果顯示，血尿酸水平與NAFLD 患者肝臟小葉炎癥及NAFLD 活動度評分顯著正相關[7]。細胞和動物實驗結果進一步顯示，高尿酸刺激能引發肝細胞脂質沉積，顯著激活肝細胞NLRP3 炎癥小體并促進肝臟炎癥反應；降尿酸干預能顯著改善高脂飲食、蛋氨酸膽堿缺乏飲食誘導的NAFLD 小鼠肝臟脂變、炎癥程度[8-9]。

筆者所在團隊前期研究還發現，載脂蛋白B（ApoB）、殘余膽固醇等脂代謝紊亂相關指標也與NAFLD 風險密切相關。殘余膽固醇是富含甘油三酯的脂蛋白膽固醇，包括所有非低密度脂蛋白膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇的膽固醇含量。血清殘余膽固醇水平與心血管疾病、腦血管意外、2 型糖尿病及慢性腎病等多種代謝性疾病的具有相關性。本團隊基于人群的橫斷面研究、前瞻性研究發現，血清殘余膽固醇水平與NAFLD 患病風險、發病風險及遠期死亡風險均顯著正相關，表明血清殘余膽固醇水平或許可以作為NAFLD 發病風險評估和轉歸預測的指標[10-11]。

2 NAFLD 診斷技術研究

肝穿刺活檢病理學檢查是診斷NAFLD 的“金標準”，但存在出血、感染等風險，費用相對較高，肝穿刺取材存在抽樣誤差，病理讀片存在主觀偏差等不足。相較于常規的經皮肝穿刺活檢，超聲內鏡引導下肝穿刺更為安全，或許是新的穿刺路徑選擇[12]。基于人工智能技術的肝臟病理讀片，能提高NAFLD患者肝臟病理診斷的準確性[13]。

腹部超聲是診斷NAFLD 最常用的方法，但對輕度脂變不敏感，也不能準確評估肝臟脂變嚴重程度。肝臟彈性成像技術近年來廣泛應用于臨床，對評估NAFLD 患者肝臟脂變、纖維化程度有一定參考價值，但測定結果受到患者腹壁脂肪厚度的影響。近年來越來越多的證據表明，磁共振質子密度脂肪分數（MRI-PDFF）能準確評估肝臟脂變程度，被認為是最佳的肝臟脂變程度無創診斷方法，在以肝臟脂變為主要終點指標的臨床研究中被廣泛采用。

無創診斷標志物是NAFLD 研究的熱點之一。蛋白質組學、代謝組學等技術的發展，為NAFLD 血清標志物的發現提供了新方法。NAFLD 無創診斷模型的研究也備受關注，脂肪肝指數（FLI）是基于歐洲人群最早建立的NAFLD 無創診斷模型。筆者所在團隊根據中國NAFLD 患者的臨床特征，建立了基于體質量指數、空腹血糖、甘油三酯、ALT/AST 的NAFLD無創診斷模型—ZJU指數，該模型能較好地評估NAFLD 發病風險，診斷效能優于FLI、肝臟脂肪變性指數（HIS）等無創診斷模型[14]。但NAFLD 患者向NASH、肝硬化甚至肝癌進展的預測模型仍待建立。國外學者近期報道，基于年齡、2 型糖尿病、白蛋白、膽紅素、血小板計數等指標建立的NAFLD 結局評分（NOS）能較準確預測NAFLD 患者遠期不良結局，但該模型需要在不同患者群體中驗證[15]。

3 NAFLD 治療方法研究

通過控制飲食和適度運動來減輕體質量是治療NAFLD的基石，減少熱量攝入、改善膳食結構、調整進食時間是飲食控制的三個方面。近年來越來越多的研究表明，間歇性斷食有益于NAFLD 防治[16]。然而，間歇性斷食的頻率、斷食時間段需個體化設計。筆者團隊研究發現，不吃早飯雖能減少熱量攝入，但反而增加NAFLD 患者遠期心血管死亡風險[17]。適度運動對NAFLD 防治也至關重要，運動方式和強度需要因地制宜、因人而異。慢跑、快走、抗阻運動等均有助于改善NAFLD，但患者依從性不高是行為干預面臨的主要問題。NAFLD 患者對疾病缺乏充分的認知是導致依從性不高的重要原因。加強健康宣教、改進健康管理措施，比如以社區為基礎的疾病管理、基于互聯網的健康宣教，對于提高NAFLD 防治效率有積極作用。

NAFLD 的治療目前仍缺乏有效藥物。NAFLD的發生發展是多因素多步驟的復雜過程，造成NAFLD 患者存在很大異質性，使得其藥物治療尤為困難。近年來開展的多項多中心臨床試驗結果顯示，胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑、成纖維細胞生長因子21（FGF21）模擬劑對NAFLD 治療有積極作用，但需要更多更大樣本的臨床研究證實[18-19]。

4 NAFLD 更名的爭論與機遇

1980年，Jurgen Ludwig 最早提出了NASH這一術語；1986年，Fenton Schaffner 在NASH 的基礎上，提出了NAFLD 的概念。越來越多的證據表明，NAFLD 與機體代謝紊亂密切關聯。鑒于“非酒精性”不能準確反映NAFLD 的本質特征，Mohammed Eslam于2020年倡議將NAFLD 更名為代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）[20]。2023年，美國肝病研究協會、歐洲肝臟研究協會、拉丁美洲拉美健康研究協會等聯合倡議將NAFLD 更名為代謝功能障礙相關的脂肪性肝病（MASLD）[21]。

MAFLD突出了代謝功能障礙的重要性，有助于提高對脂肪性肝病本質特征的認識并促進疾病防治工作。國內外臨床研究結果顯示，MAFLD比NAFLD更能預測脂肪性肝病患者的肝臟和心血管疾病不良結局[22-23]。然而，值得指出的是，MAFLD 的定義不盡完美，比如，超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙的診斷較為繁瑣，胰島素檢測在基層醫療機構并非常規開展，超敏C 反應蛋白水平易受感染影響。筆者團隊基于中國NAFLD 患者代謝紊亂特征，參考了代謝綜合征的診斷標準，提出了超重/肥胖、血壓升高、三酰甘油升高、血糖異常及高尿酸血癥等5 選2的簡化MAFLD 診斷標準；對一萬余人最長7年隨訪結果顯示，簡化MAFLD 診斷標準能更準確預測脂肪性肝病患者2 型糖尿病、高血壓、頸動脈粥樣硬化等代謝結局[24]。

MASLD 的定義也強調了代謝功能障礙的重要性，其診斷標準較MAFLD更為簡化，但相對較為寬松。在診斷脂肪肝的基礎上，僅合并一個代謝紊亂即診斷為MASLD，有可能把一部分代謝風險較低的脂肪性肝病患者納入MASLD 的診斷。事實上，筆者分析了美國國家健康和營養檢查調查（NHANES）數據庫發現，合并一個代謝異常的脂肪性肝病患者，遠期死亡風險并未顯著升高。因此，參考2 型糖尿病、高血壓的診斷模式，把不合并或僅合并一個代謝紊亂的脂肪性肝病患者定義為MASLD 前期（pre-MASLD）或許更為合適。

5 總結與展望

NAFLD已經成為臨床最常見的慢性肝病，防治形勢嚴峻。截止目前，不管是更名前的NAFLD，還是更名后的MAFLD/MASLD，治療仍缺乏有效藥物。從代謝紊亂的源頭控制上開展工作，深入揭示NAFLD 發生發展的危險因素，建立NAFLD 轉歸預后的精準評估技術，總結形成患者依從性好的行為干預策略，對于提升NAFLD 防治水平、降低疾病危害有積極意義。

利益沖突 所有作者聲明無利益沖突