海馬保護性全腦放療對小細胞肺癌患者認知功能的影響

丁昕 段銳 任園園 章龍珍

全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）是腦轉移瘤的主要治療手段，但也給神經系統帶來長期且不可逆的后遺癥，如小腦功能障礙和癡呆、認知能力下降和白質腦病[1-3]。此外，大量的臨床證據表明，海馬輻射劑量、體積與神經認知功能障礙具有相關性[4-6]。早在2009 年，M.D.安德森癌癥中心進行的一項Ⅲ期試驗表明，與單獨使用立體定向外科放療相比，加入WBRT 會增加學習和記憶力下降的風險[7]。因此，在WBRT 過程中如果能夠保護海馬，可能是一種緩解神經認知功能損傷的方法。目前針對海馬保護集中在藥理學研究和解剖學研究兩方面。美國腫瘤放射治療協作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）0614 研究證實美金剛對輻射誘導的毒副作用和神經認知功能下降具有保護作用[8]。另一項潛在可減輕神經認知功能障礙的策略是使用放療技術減少對海馬的輻射暴露，RTOG 0933 多中心單臂Ⅱ期試驗結果顯示，WBRT 中使用海馬保護技術可降低神經認知功能障礙的風險，初步證實這一技術的可行性[9]。針對這項令人驚喜的研究成果，全球逐步開展針對海馬保護的臨床研究[10-12]。徐州醫科大學附屬醫院也在2018 年啟動這項臨床研究，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經徐州醫科大學附屬醫院倫理委員會審核通過，所有患者都簽署了知情同意書。選取2018 年6 月—2022 年7 月徐州醫科大學附屬醫院腫瘤放療科收治的74 例符合納排標準的小細胞肺癌患者為研究對象，其中60 例男性和14例女性，年齡45～83 歲。36 例患者采用常規WBRT 納入對照組，38 例患者采用海馬保護性的全腦放療（hippocampal avoiding whole brain radiotherapy，HA-WBRT）納入觀察組。納入標準：（1）年齡≥18 歲。（2）美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Ooncology Group，ECOG）評分≤2分。（3）原發灶的病理組織確診為肺小細胞癌。（4）治療前1 周內頭顱MRI 無腦轉移。排除標準：（1）近3 個月有可能影響腦血管病認知史的腦出血或腦血栓形成。（2）被診斷為精神疾病或器質性精神疾病。（3）先天性識別功能障礙。（4）放療前存在其他神經疾病相關的認知障礙，如阿爾茨海默病、帕金森病、腦外傷性癡呆等。（5）有明確軟腦膜轉移。

1.2 方法

1.2.1 放療流程

所有患者頭戴熱塑膜，在大孔徑CT 模擬定位機（美國，飛利浦 Brilliance CT Big Bore）上行CT 掃描（從顱頂至下頜骨下緣，層厚為1.5 mm），隨即將定位CT 的圖像信息傳輸至瓦里安的治療計劃系統Eclipse。將患者的定位CT 圖像與依照定位體位于徐州醫科大學附屬醫院磁共振（日本，東芝3.0T）上完成的頭部平掃MRI 容積掃描圖像進行融合。T1平掃勾畫海馬（參考RTOG Contouring Atlases），海馬+5 mm 作為海馬保護區，直接評價海馬劑量（醫生只需勾畫海馬，保護區由物理師外擴）。

臨床靶區體積（clinical target volume，CTV）的勾畫：全腦。

計劃靶區體積（planned target volume，PTV）的勾畫：對照組的PTV 為全腦CTV 靶區外擴3 mm；觀察組的PTV為全腦CTV 靶區外擴3 mm 基礎上減去海馬保護區。

危及器官（organ at risk，OARs）的勾畫：包括晶體，眼球，視神經，垂體、腦干。

兩個計劃的優化參數相同。OARs 的最大劑量被定義為視神經50 Gy，眼睛45 Gy 和晶狀體10 Gy。其中海馬限量為最大劑量Dmax＜17 Gy、平均劑量Dmean＜10 Gy。

1.2.2 放療計劃

所有患者的適形調強放射治療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）計劃均采用動態IMRT，共面9 野方案（0°、40°、80°、120°、160°、200°、240°、280°、320°，小機頭90°）。

1.2.3 放射治療

所有患者均采用醫用直線加速器（美國，瓦里安Varian Vitalbeam）進行放療，WBRT 劑量95% PTV 25 Gy/10 f。因頭痛、惡心、嘔吐等原因無法繼續治療的患者暫停治療，予以脫水等對癥處理后仍未緩解無法完成治療的患者終止治療。

1.3 觀察指標

雖然蒙特利爾認知評估量表（Montreal cognitive assessment，MoCA）評估的認知領域相對全面，敏感性優于簡易智力狀態檢查量表（mini-mental status examination，MMSE），但由于本研究的入組患者受教育程度參差不齊，難以配合MoCA 量表所需的高強度認知功能測評，而MMSE 量表操作簡單便捷，患者配合度又高，所以本研究最終采用MMSE 量表對患者的神經認知功能進行評測。MMSE 量表總分為30 分，分值越小代表認知功能受損越嚴重[13]。神經認知功能在基線和放療后3、6 和12 個月時進行，記錄兩組患者的神經認知功能，包括定向、注意力、計算力、記憶力和語言能力。此外，記錄患者的1 年總生存率（overall survival，OS），以評估海馬保護對生存的影響。

1.4 統計學方法

采用SPSS 26.0 統計學軟件進行所有研究數據的分析處理。計量資料以 （）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，Kaplan-Meier 生存分析和對數秩檢驗用于評估組間OS 的差異。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組年齡、性別、文化程度、ECOG 評分、腫瘤分期方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 觀察組與對照組患者基線資料比較

2.2 兩組患者神經認知功能評分比較

治療前、治療后3、6 個月兩組神經認知功能評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后12 個月觀察組的神經認知功能評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 觀察組與對照組患者神經認知功能評分比較（分，）

表2 觀察組與對照組患者神經認知功能評分比較（分，）

2.3 兩組患者OS 比較

經過1 年的隨訪，海馬保護并未降低患者的OS，兩組之間的OS 比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。另外，隨訪1 年，對照組有5 例、觀察組有4 例患者放療后出現腦轉移，但無1 例患者發生在距離海馬邊緣5 mm 以內。見表3。

3 討論

全腦放射治療是腦轉移患者重要的治療方式，但也存在降低神經認知功能的風險。2014 年RTOG 0933 的研究結果證實，保護海馬的WBRT 較常規WBRT 在維持生活質量和記憶功能方面有優勢[9]。針對海馬的保護性研究隨之成為國內外研究熱點。有部分學者擔憂海馬區域的規避可能使邊緣結構未控，導致海馬邊緣區發生轉移，因此曾有學者開展針對海馬及邊緣結構區域轉移風險性的評估研究。如GHIA 等[14]采用臨床影像學研究回顧性觀察了272 例顱內轉移病灶，但只有3.3%的病灶出現在環海馬區（距離海馬5 mm 內），約86.4%的病灶與海馬距離超過15 mm。GONDI 等[15]在針對1 133 個腦轉移灶（371 例患者）區域分布特點的回顧性調查研究中稱“無1 例轉移灶發生在海馬區，僅有3.0%的病灶出現在環海馬區范圍內”。諸多的研究報道也已證實海馬體確是罕見的發生顱腦轉移的區域；因此，減少海馬區劑量可能對WBRT 治療局控率影響甚微。

REDMOND 等[16]在2017 年開展了一項針對局晚期小細胞肺癌患者施行海馬保護的腦預防性放療的前瞻性研究。該研究共納入20 例局晚期小細胞肺癌，全腦預防劑量25 Gy/10 f，在放療結束后6 個月和12 個月進行神經功能檢測和生活質量的評估。隨訪結果表明，WBRT 后6 個月和12 個月患者的神經認知功能無明顯降低，提示實施HAWBRT 可顯著降低放射性認知功能損傷的風險。國內也有諸多學者開展了針對海馬保護的臨床研究，LIN 等[17]研究也得出了類似結論，共納入25 例腦轉移和腦預防性照射的患者接受HA-WBRT，4 個月后采用韋氏記憶量表評估患者的神經認知功能，結果未見明顯減退，此項研究也表明HA-WBRT 是一種在保持顱內控制的同時也可以保留神經認知功能的可行技術。WANG 等[18]2021 年報道回顧性選擇47 例非小細胞肺癌腦轉移的患者，在基線和放療后3、6、9、12 和24 個月同時采用MMSE 量表和MoCA 量表對患者的認知功能進行評估。調查結果報道，放療后12、24 個月評估時，HA-WBRT 組認知功能評分顯著高于常規照射組（P＜0.001）。提示HA-WBRT 可能對長期神經認知功能具有保護作用。本研究結果也證實放療結束后12 個月觀察組認知功能評分高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。放療結束后24 個月的隨訪問卷寥寥無幾，因此神經認知功能的評分無法報道。但從目前1 年OS 的數據來看，HAWBRT 技術并未影響患者的生存，證實其安全可靠。

雖然國內外諸多研究都報道了HA-WBRT 的安全性、技術可行性及有效性，但目前仍處于臨床試驗階段，未被廣泛應用于臨床，究其原因，可能在于：（1）腫瘤治療趨于個體化，對于腦腫瘤采用局部照射？全腦照射？還是局部聯合全腦，學者們在腫瘤靶區勾畫和劑量方面有些存在爭議。（2）目前臨床研究報道的患者絕大多數都處于晚期，預后差，HA-WBRT 對此類患者的性價比尚不確切。（3）此外，在海馬靶區勾畫、劑量限制、神經認知功能評估量表的選擇方面尚未達成共識。（4）RTOG 0933 研究中報道的有關HA-WBRT 的技術規范建議，對于我們國內的患者是否具有可重復性，這些仍然存在爭議，因為各個機構的放療設備、計劃系統和放療相關的技術參數設定存在諸多不同[19]。這些問題亟待高級別、多中心、大樣本的Ⅲ期臨床研究隨訪和評估來驗證。期望本研究能為《肺癌腦轉移中國治療指南》[20]等腦放療相關的指南更新提供借鑒內容。

綜上所述，相比常規WBRT，利用海馬保護性技術能明顯降低海馬區的照射劑量，對患者的神經認知功能有一定的保護作用，且安全可靠。