晚期非小細(xì)胞肺癌患者經(jīng)PD-1抑制劑治療后生存預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型構(gòu)建*

李雄兵,周瑞芬,李佳麗,王漢姣,王 超,李 婧,曹 喆,舒誠榮

咸寧市中心醫(yī)院/湖北科技學(xué)院附屬第一醫(yī)院:1.腫瘤科;2.輸血科;3.內(nèi)分泌科;4.腎內(nèi)科,湖北咸寧437100

非小細(xì)胞肺癌是發(fā)生于支氣管黏膜上皮或肺泡上皮的一種惡性腫瘤,其發(fā)病率占肺癌的80%～85%,非小細(xì)胞肺癌早期癥狀不明顯,患者僅伴有咳嗽等癥狀,因此絕大多數(shù)患者確診時(shí)病情已發(fā)展至晚期,此時(shí)治療效果不佳,生存時(shí)間較短且預(yù)后較差[1-3]。目前,臨床治療非小細(xì)胞肺癌的方法以手術(shù)切除為主,放射治療與化學(xué)治療為輔,這對(duì)早期或中期患者治療效果較好,但因晚期患者病情較重,多發(fā)生全身轉(zhuǎn)移,相較于手術(shù)切除及放化療,臨床更傾向于進(jìn)行免疫治療,其治療效果更加顯著[4-6]。程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑是近年來受到廣泛關(guān)注的免疫治療藥物,能夠延長(zhǎng)患者的生存期,但免疫治療往往給患者帶來較大的不良反應(yīng),所以,對(duì)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的研究成為臨床關(guān)注的熱點(diǎn)[7-8]。現(xiàn)階段,有關(guān)預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌免疫抑制治療預(yù)后的研究較少,并且臨床已知的腫瘤突變負(fù)荷(TMB)、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等標(biāo)記方法較為復(fù)雜,不便于檢測(cè)[9]。列線圖預(yù)測(cè)模型建立在多因素回歸分析的基礎(chǔ)上,將多個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行整合,然后采用帶有刻度的線段,按照一定的比例繪制在同一平面上,從而用以表達(dá)預(yù)測(cè)模型中各個(gè)變量之間的相互關(guān)系,在臨床上被應(yīng)用于診斷或預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后[10]。因此,本研究旨在探索中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(NLR)等相關(guān)指標(biāo)對(duì)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,為改善患者預(yù)后提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月至2022年4月于本院接受PD-1抑制劑治療的198例晚期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[11],經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查結(jié)果核實(shí);(2)非小細(xì)胞肺癌患者的TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期[12];(3)均接受PD-1抑制劑治療;(4)年齡≥18歲;(5)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)非原發(fā)性非小細(xì)胞肺癌患者;(2)合并其他惡性腫瘤患者;(3)自身免疫性疾病患者;(4)治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)患者。符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的198例患者隨訪至2022年8月,隨訪時(shí)間4～27個(gè)月,平均隨訪時(shí)間(18.08±3.91)個(gè)月,共死亡46例(死亡組),存活152例(存活組)。

1.2臨床資料收集 收集患者性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒、高血壓、高血脂、病理類型、TNM分期、美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分、NLR、血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(LMR)。

1.3免疫治療 所有患者均接受PD-1抑制劑治療,均為免疫聯(lián)合治療(聯(lián)合化療、抗血管生成治療等)。根據(jù)免疫治療即PD-1抑制劑干預(yù)的時(shí)間,分為一線、二線、三線及大于三線治療。

2 結(jié) 果

2.1死亡組與存活組患者的臨床資料比較 與存活組比較,死亡組吸煙、TNM分期Ⅳ期、ECOG評(píng)分2分比例及NLR、PLR、LMR較高,見表1。

表1 死亡組與存活組患者的臨床資料比較[n(%)或

2.2ROC曲線分析 NLR、PLR、LMR預(yù)測(cè)非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的曲線下面積(AUC)分別為0.707、0.793、0.819,最佳臨界值分別為4.72%、179.21%、3.44%,見表2、圖1。

圖1 相關(guān)指標(biāo)ROC曲線

表2 ROC曲線分析結(jié)果

2.3多因素Logistic回歸分析 吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,見表3。

表3 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型 將吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR作為列線圖預(yù)測(cè)模型的預(yù)測(cè)因子,構(gòu)建經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型,結(jié)果見圖2。

圖2 經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.5列線圖預(yù)測(cè)模型校正曲線及臨床凈收益 內(nèi)部驗(yàn)證結(jié)果顯示,列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的C-index為0.847(95%CI0.769～0.902),校準(zhǔn)曲線趨于理想曲線,見圖3。列線圖預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的閾值>0.22,列線圖預(yù)測(cè)模型提供臨床凈收益,并且臨床凈收益均高于吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR,見圖4。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型校正曲線

圖4 列線圖預(yù)測(cè)模型決策曲線

3 討 論

PD-1抑制劑是一種新型的抗腫瘤治療方法,區(qū)別于放化療及靶向治療,它通過克服患者體內(nèi)的免疫抑制,重新激活患者自身的免疫細(xì)胞來殺傷腫瘤[13]。晚期非小細(xì)胞肺癌患者瘤體較大,病灶附近組織器官受到癌細(xì)胞侵襲,出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,此時(shí)患者病情較重,常采用放化療方法進(jìn)行治療,但往往效果不佳且伴隨明顯的不良反應(yīng),生存期沒有明顯的延長(zhǎng)[14],因此應(yīng)用PD-1抑制劑治療晚期非小細(xì)胞肺癌成為臨床研究的熱點(diǎn)[15]。研究發(fā)現(xiàn),采用PD-1抑制劑對(duì)晚期非小細(xì)胞肺癌進(jìn)行治療后效果顯著,但部分患者也存在不良反應(yīng)[16],因此探索經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的情況十分重要,但目前評(píng)估經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的方法并不全面,并且與預(yù)后相關(guān)的因素未被發(fā)掘,列線圖預(yù)測(cè)模型作為診斷或預(yù)測(cè)疾病發(fā)病或進(jìn)展的可視化圖形,暫未發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于評(píng)估經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的預(yù)后中。所以,本研究旨在探索NLR等相關(guān)指標(biāo)對(duì)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的影響并構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型,為改善患者預(yù)后提供參考。

本研究根據(jù)納入患者的臨床結(jié)局進(jìn)行分組,對(duì)比存活組與死亡組患者的相關(guān)臨床資料,經(jīng)ROC曲線、多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn),吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。長(zhǎng)期吸煙的患者預(yù)后較差,死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加,這是因?yàn)殚L(zhǎng)期處于煙草環(huán)境下會(huì)刺激肺部正常細(xì)胞異變,且煙草中含有大量有害的化學(xué)物質(zhì),也會(huì)對(duì)肺部產(chǎn)生刺激,機(jī)體免疫功能也會(huì)受到一定的影響,相較于不吸煙患者,長(zhǎng)期吸煙患者的預(yù)后較差[17]。TNM分期是反映腫瘤進(jìn)展程度的客觀指標(biāo),TNM分期越高,腫瘤浸潤(rùn)度更深,侵襲及轉(zhuǎn)移能力越強(qiáng),病情進(jìn)展速度越快,癌細(xì)胞擴(kuò)散轉(zhuǎn)移速度越快,治療難度更大,預(yù)后較差[18]。ECOG評(píng)分與預(yù)后也密切相關(guān),ECOG評(píng)分是從患者的體力來了解其一般健康狀況和對(duì)治療耐受能力的指標(biāo),其分值越低,對(duì)治療的耐受度越好,生存期限及預(yù)后也更好,相反的,分值高則預(yù)后較差[19]。NLR、PLR、LMR是反映全身炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo),全身炎癥反應(yīng)加重與癌癥患者預(yù)后差相關(guān)。中性粒細(xì)胞經(jīng)細(xì)胞因子、趨化因子與腫瘤微環(huán)境聯(lián)系,促進(jìn)癌細(xì)胞增殖,淋巴細(xì)胞則與抗腫瘤免疫相關(guān),NLR升高多因中性粒細(xì)胞升高、淋巴細(xì)胞降低引起,提示免疫系統(tǒng)功能失調(diào),影響患者預(yù)后[20]。PLR升高是血小板增加與淋巴細(xì)胞減少,血小板增加促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子增加,利于腫瘤血管生成及炎癥因子增加,另外血小板聚集還利于癌細(xì)胞免疫逃逸,不利于預(yù)后[21]。LMR升高則多由單核細(xì)胞增加與淋巴細(xì)胞減少導(dǎo)致,單核細(xì)胞增加后釋放的巨噬細(xì)胞也增加,其釋放的其他因子促進(jìn)癌癥進(jìn)展及腫瘤血管新生[21]。

本研究通過多因素Logistic回歸分析確定了吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR是影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,以此6個(gè)指標(biāo)作為預(yù)測(cè)因子構(gòu)建了列線圖預(yù)測(cè)模型,相較于傳統(tǒng)回歸方程的抽象難懂、不便使用,列線圖預(yù)測(cè)模型更易于臨床醫(yī)生對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,也更便于患者及家屬理解預(yù)后情況[19-20]。除此之外,在列線圖預(yù)測(cè)模型繪制過程中對(duì)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行賦分,并將各個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分?jǐn)?shù)相加得到總分,繼而轉(zhuǎn)化為預(yù)測(cè)概率,其具有較高的預(yù)測(cè)評(píng)估效能,可為臨床醫(yī)生提供參考,辨別經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的情況,可盡早對(duì)患者的預(yù)后情況做出評(píng)估并制訂個(gè)性化干預(yù)措施,盡可能地延長(zhǎng)晚期非小細(xì)胞肺癌患者的生存時(shí)間,改善預(yù)后。但本研究也有不足之處,首先,本研究納入的晚期非小細(xì)胞肺癌患者病例數(shù)不多;其次,該列線圖預(yù)測(cè)模型未進(jìn)行外部數(shù)據(jù)集驗(yàn)證;另外,臨床上影響經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的潛在危險(xiǎn)因素復(fù)雜多樣,該列線圖預(yù)測(cè)模型可能錯(cuò)過其他重要的危險(xiǎn)變量;最后,本研究是一項(xiàng)單中心研究,該列線圖預(yù)測(cè)模型的推廣可能還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,本研究基于吸煙、TNM分期、ECOG評(píng)分、NLR、PLR、LMR構(gòu)建的預(yù)測(cè)經(jīng)PD-1抑制劑治療的晚期非小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的列線圖預(yù)測(cè)模型有助于醫(yī)生對(duì)患者的預(yù)后情況進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估,可借助其對(duì)患者的治療措施進(jìn)行干預(yù)調(diào)整,改善患者預(yù)后,降低病死率,延長(zhǎng)生存期。