Tp-Te 間期對(duì)蒽環(huán)類化療乳腺癌患者室性心律失常的預(yù)測(cè)價(jià)值

陳心玥 王璐潔 趙夕黎 杜海蓉 再米拉·阿布力米提 王蕊

乳腺癌化療造成的心臟毒性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)心臟相關(guān)并發(fā)癥,常常不得不暫停或中斷當(dāng)前的化療方案,降低了連續(xù)性抗腫瘤治療的臨床效果[1]。以蒽環(huán)類化療藥物為基礎(chǔ)方案的乳腺癌治療過(guò)程中的心臟毒性問(wèn)題已成為研究熱點(diǎn)[2]。在該類藥物對(duì)乳腺癌患者造成的心肌損傷中,心力衰竭、心律失常及心包疾病較為常見(jiàn)[3-4]。心電圖是臨床上反映心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)、心肌功能的重要檢查手段,利用心電圖指標(biāo)早期預(yù)測(cè)室性心律失常的發(fā)生,有利于對(duì)高危患者的早期干預(yù)和治療,從而降低嚴(yán)重心臟不良事件的發(fā)生率和對(duì)患者預(yù)后的影響[5]。關(guān)于Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值等心電圖指標(biāo)在蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的首次化療中對(duì)乳腺癌患者發(fā)生室性心律失常的預(yù)測(cè),目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床研究仍較少,未見(jiàn)關(guān)于其對(duì)室性心律失常預(yù)測(cè)敏感性、特異性、預(yù)測(cè)陽(yáng)性率方面的報(bào)道。基于此,本研究旨在評(píng)價(jià)Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值與蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的首次化療乳腺癌患者發(fā)生室性心律失常的關(guān)系,以及這些心電圖指標(biāo)對(duì)患者發(fā)生室性心律失常的預(yù)測(cè)價(jià)值,并探討其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn):①符合《中國(guó)乳腺癌篩查與早期診斷指南》中乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6];②初次診斷為乳腺癌;③乳腺癌治療方案為表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺,患者未接受過(guò)HER2 靶向治療、放射或激素等治療;④無(wú)心血管系統(tǒng)疾病;⑤無(wú)離子紊亂等相關(guān)疾病。

排除標(biāo)準(zhǔn):①通過(guò)檢查發(fā)現(xiàn)有電解質(zhì)紊亂、房性撲動(dòng)、心房顫動(dòng)、束支阻滯、預(yù)激綜合征的患者;②有起搏器植入術(shù)史;③X 線胸片及超聲心動(dòng)圖檢查提示心臟結(jié)構(gòu)性異常;④近一個(gè)月內(nèi)使用過(guò)胺碘酮、索他洛爾等可能影響Tp-Te 間期的藥物;⑤合并任何其他類型、其他部位的惡性腫瘤。

選擇2022 年9 月至2023 年5 月在新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院確診的乳腺癌患者213 例,最終符合上述標(biāo)準(zhǔn)的患者150 例,年齡51～63(58.95±2.06)歲。所有入選患者在首次化療7 d 后隨訪并進(jìn)行常規(guī)體表心電圖和24 h 動(dòng)態(tài)心電圖檢查,按照有無(wú)合并室性心律失常分為無(wú)室性心律失常組(心律正常組)和室性心律失常組,再將室性心律失常組分為室性心動(dòng)過(guò)速組(室速組)和室性早搏組(即室早組,包括單發(fā)室性早搏＞3 000 次/24 h 或出現(xiàn)二聯(lián)律、三聯(lián)律、多源性室性早搏及成對(duì)出現(xiàn)的早搏)[7]。

1.2 方法

1.2.1 一般臨床資料收集 采集患者的年齡、吸煙史、糖尿病及高血壓病史等基礎(chǔ)資料。所有患者均于入院當(dāng)天或次日空腹抽取靜脈血送檢,收集其相關(guān)化驗(yàn)結(jié)果,包括血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(lowdensity lipoprotein cholesterol,LDL-C)、K+、Na+及Ca2+水平。

1.2.2 心電相關(guān)指標(biāo)檢測(cè) 所有入選者均常規(guī)行12 導(dǎo)聯(lián)同步心電圖檢查,心電圖機(jī)走紙速度均為25 mm/s,振幅為10 mm/mV。采用美國(guó)DMS-300 系列閃光卡式記錄儀記錄所有入選者12導(dǎo)聯(lián)同步動(dòng)態(tài)心電圖檢查結(jié)果。所有心電相關(guān)數(shù)據(jù)均由三名專業(yè)心電圖室醫(yī)師測(cè)量,在所有患者心電圖上選取相應(yīng)的導(dǎo)聯(lián)連續(xù)測(cè)量3 個(gè)心動(dòng)周期,分別記錄患者的QT 間期、Tp-Te 間期,RR 間期等數(shù)值,并根據(jù)Bezett 校正公式計(jì)算出QTc、Tp-Tec、Tp-Te/QT等指標(biāo)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 各組治療前一般臨床資料

治療前各組患者的年齡、吸煙史、糖尿病史、高血壓病史、血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、HDL-C、LDL-C、K+、Na+及Ca2+水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表1。

表1 各組患者治療前一般臨床資料比校

表1 各組患者治療前一般臨床資料比校

2.2 各組患者治療前后心電相關(guān)指標(biāo)

治療前三組患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 間比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均＞0.05)。治療后室速組和室早組患者QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 較治療前均顯著升高,且均高于心律正常組患者,其中室速組患者各心電相關(guān)指標(biāo)升高最明顯(P均＜0.05)。見(jiàn)表2。

表2 各組患者治療前后心電相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

表2 各組患者治療前后心電相關(guān)指標(biāo)對(duì)比

*:與治療前比較,P＜0.05

2.3 心電相關(guān)指標(biāo)與室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏發(fā)生的相關(guān)性分析

Spearman 相關(guān)性分析表明,本研究所選擇的三項(xiàng)心電指標(biāo)QTc、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 均與蒽環(huán)類化療乳腺癌患者治療后室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏的發(fā)生具有顯著正相關(guān)關(guān)系(P＜0.05)。見(jiàn)表3。

表3 心電相關(guān)指標(biāo)與治療后室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏發(fā)生的相關(guān)性

2.4 心電相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)乳腺癌患者發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏的ROC 曲線分析

ROC 曲線分析表明,Tp-Tec 對(duì)乳腺癌患者治療后發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏的預(yù)測(cè)價(jià)值均高于QTc和Tp-Te/QT,最佳界值分別為93.54 和83.07 ms。見(jiàn)圖1 和表4。

圖1 心電相關(guān)指標(biāo)預(yù)測(cè)乳腺癌患者化療后發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏的ROC 曲線分析

表4 心電相關(guān)指標(biāo)對(duì)乳腺癌患者治療后發(fā)生室性心動(dòng)過(guò)速、室性早搏的預(yù)測(cè)價(jià)值及最佳界值

3 討論

以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的化療方案對(duì)乳腺癌患者的心肌損傷主要表現(xiàn)之一為室性心律失常[8],因此如何早期診斷、預(yù)防化療后室性心律失常的發(fā)生,對(duì)于改善乳腺癌的預(yù)后具有重要意義[9]。既往研究發(fā)現(xiàn),心電圖T 波電交替、QT 間期延長(zhǎng)等均是室性心律失常及心臟性猝死(sudden cardiac death,SCD)的預(yù)測(cè)指標(biāo)[10]。QT 間期反映了心室除極和復(fù)極的總時(shí)間,過(guò)去一直認(rèn)為QT 間期的延長(zhǎng)與器質(zhì)性疾病中SCD 風(fēng)險(xiǎn)的增加密切相關(guān)[11]。但是在化療后發(fā)生室性心律失常的乳腺癌患者中,僅依靠QT 間期這一指標(biāo)預(yù)測(cè)價(jià)值有限,且無(wú)法有效區(qū)分惡性室性心律失常的具體類型,因此亟須尋找新的心電圖指標(biāo)以提高對(duì)乳腺癌化療后室性心律失常的預(yù)測(cè)效能。

蒽環(huán)類藥物對(duì)于早期乳腺癌患者具有較好的臨床療效,因此常被作為一線化療方案的基礎(chǔ)用藥,但持續(xù)使用引起的惡性心律失常不良反應(yīng)始終是臨床醫(yī)患需共同面對(duì)的難題。早期識(shí)別惡性心律失常是改善此類患者預(yù)后的關(guān)鍵。有學(xué)者提出Tp-Te 間期可以預(yù)測(cè)多種離子通道疾病發(fā)生惡性室性心律失常及SCD 的風(fēng)險(xiǎn)[12]。Tp-Te 間期定義為心電圖上T波頂點(diǎn)到T 波終末的間期,Tp-Te 間期及其相關(guān)的衍生指標(biāo)如Tp-Te/QT 比值等近年來(lái)被當(dāng)作預(yù)測(cè)室性心律失常的重要指標(biāo)[13],而Tp-Te 間期的長(zhǎng)短可以代表不同層面跨室壁心肌細(xì)胞的復(fù)極離散度[14],其延長(zhǎng)導(dǎo)致折返性室性心律失常發(fā)生的可能性增大。既往研究發(fā)現(xiàn),Tp-Te 間期預(yù)測(cè)惡性心律失常不僅僅局限于冠狀動(dòng)脈硬化性心臟病、急性心肌梗死以及心力衰竭等心血管系統(tǒng)原發(fā)性疾病[15],其延長(zhǎng)還與全身多系統(tǒng)疾病合并室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān),因此它對(duì)應(yīng)用蒽環(huán)類藥物的乳腺癌患者發(fā)生心律失常或SCD 可能也有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

本研究中,室速組患者和室早組患者治療后QT間期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT 較治療前均顯著升高,且均高于心律正常組患者,其中室速組患者各心電相關(guān)指標(biāo)升高最明顯。通過(guò)進(jìn)一步的相關(guān)性分析及ROC 曲線分析發(fā)現(xiàn),QT 間期、Tp-Tec 及Tp-Te/QT對(duì)乳腺癌患者化療后室性早搏、室性心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生均有較高預(yù)測(cè)價(jià)值,且Tp-Tec 的預(yù)測(cè)價(jià)值均最高。蒽環(huán)類藥物導(dǎo)致的室性心律失常通常與QTc延長(zhǎng)相關(guān),且大多為急性發(fā)作,其中最常見(jiàn)的類型便是室性早搏,約占所有類型心律失常的一半以上[16]。除了室性早搏外,蒽環(huán)類藥物還可能導(dǎo)致心肌缺血及惡性室性心律失常,如尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速,雖然發(fā)生率較室性早搏低但病情更為兇險(xiǎn)。本研究涉及的兩類室性心律失常的發(fā)生均與心肌損傷有關(guān),且均可通過(guò)觀察QT 間期、Tp-Te 間期變化做到及時(shí)預(yù)測(cè)[17]。從心臟電生理角度考慮,正常情況下由于心臟各細(xì)胞復(fù)極速度不同,因此動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間也有所不同,其中M 細(xì)胞最長(zhǎng),心內(nèi)膜心肌細(xì)胞次之,而心外膜心肌細(xì)胞最短[18]。心肌三層細(xì)胞動(dòng)作電位的差異增大,即跨室壁復(fù)極離散度增加是室性心律失常發(fā)生的主要機(jī)制之一。從組織結(jié)構(gòu)來(lái)看,Tp-Te 間期是心室壁心外膜下心室肌層復(fù)極結(jié)束與M 細(xì)胞中層復(fù)極結(jié)束的時(shí)間間隔,因此也是間接反映跨室壁復(fù)極離散度變化和心室肌相對(duì)不應(yīng)期的重要指標(biāo)[19]。Tp-Te 間期過(guò)長(zhǎng)往往意味著折返容易發(fā)生,進(jìn)而可能發(fā)展為2 相折返和惡性室性心律失常。但在本研究中Tp-Te/QT 比值的預(yù)測(cè)價(jià)值低于Tp-Te,可能是由于樣本量較少且納入研究的病例均為女性所致,針對(duì)這一點(diǎn)我們將通過(guò)擴(kuò)大樣本量、設(shè)立男性室性心律失常病例對(duì)照組等方法進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證和補(bǔ)充。

綜上所述,本研究發(fā)現(xiàn)QT 間期、Tp-Te 間期及Tp-Te/QT 比值對(duì)以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的首次化療乳腺癌患者室性心律失常的發(fā)生均有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,且Tp-Te 間期的預(yù)測(cè)價(jià)值最高,未來(lái)可能會(huì)作為重要心電指標(biāo)應(yīng)用于臨床,以實(shí)現(xiàn)及早預(yù)測(cè)、評(píng)估乳腺癌患者化療過(guò)程中室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。