兒童脊髓性肌肉萎縮癥的治療藥

白亦彤，首都醫科大學附屬北京天壇醫院藥學部藥師，曾于門診藥房、病房藥房及靜脈調配中心輪轉，具有5年藥學一線工作經驗，擅長神經系統疾病用藥，對神經系統罕見病具有濃厚興趣，定期撰寫相關科普文章。

2021年12月3日，國家醫療保障局宣布諾西那生鈉進入國家醫保藥品目錄，談判專家張勁妮女士與企業代表談判視頻中的“金句”一度在各大社交媒體播放：“希望企業拿出更有誠意的報價，每一個小群體都不該被放棄”“談判組對底價的調整空間是0”，以及最后的“確認，成交！”。一場談判下來，諾西那生鈉由每瓶53680元調整至33000元，廣大患兒家長喜極而泣，全國人民感動不已。那么，這個曾經“70萬元一瓶，7000元一滴”的諾西那生鈉究竟是何“神藥”呢？

一、諾西那生鈉的適應證

諾西那生鈉（Nusinersen）于2016年12月23日被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于治療兒童和成人患者的脊髓性肌肉萎縮癥（SMA）。SMA是一種罕見的神經退行性遺傳病，好發于嬰幼兒人群。

SMA在我國新生兒中的發病率約為1/6000至1/10000，主要是由于編碼運動神經元生存蛋白（SMN）1失活變異造成，是一種可導致全長SMN蛋白不足，最終產生肌無力、肌萎縮，甚至累及延髓和呼吸肌的致死性常染色體隱性遺傳單基因病。按疾病嚴重程度，臨床上由高至低可分為0型至4型共5種類型，高達70%以上的患者為較嚴重的1型（無法坐立）和2型（可以坐但不能行走）。在諾西那生鈉問世之前，對SMA的主要治療措施為預防或治療嚴重肌無力產生的各種并發癥，對主癥則無有效治療手段。當時，80%以上的1型SMA患兒將在1歲內死亡，很少能存活超過2歲，是2歲以下兒童致死性遺傳病的頭號殺手。

二、諾西那生鈉的藥理作用和臨床療效

諾西那生鈉是一種修飾的反義寡核苷酸。人類的SMN基因有2個結構基本相同的拷貝：SMN1基因和SMN2基因，SMN1基因失活會導致SMA，而由于SMN2基因與SMN1基因序列基本相同，僅在表達時由于缺少7號外顯子而導致SMN蛋白略短，從而易降解失活。諾西那生鈉可以和SMN2的mRNA前體結合，促進7號外顯子編入mRNA中，產生功能類似于SMN1的蛋白，從而可以克服SMA患者的遺傳缺陷。簡而言之，由于SMN1基因缺陷導致的疾病，諾西那生鈉可以促使與其相似的SMN2基因完美代替SMN1基因的功能，從而達到治療目的。

脊髓性肌萎縮癥臨床實踐指南工作組通過對國內外臨床試驗和病例報告進行統計分析，肯定了諾西那生鈉治療SMA的療效，并作出了數項推薦意見：

（1）諾西那生鈉鞘內給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個月的生存率，接受諾西那生鈉治療≥6個月的患兒生存率是未接受治療的1.4倍；此外，一項臨床研究比較了諾西那生鈉初始計量6 mg和12 mg的安全性和有效性，除證明12 mg劑量組的療效更佳外，還證明75%的患兒存活時間超過3年，提示諾西那生鈉可以大幅改善患兒生存率。

（2）諾西那生鈉鞘內給藥治療至少為1型SMA患兒提高了6個月不依賴永久通氣存活率，存活率是未接受治療患兒的1.9倍。

（3）諾西那生鈉治療1型SMA至少6個月后，患兒的運動功能有所改善，2型和3型患兒至少可維持原有運動功能；一項納入121例SMA患兒的全球多中心臨床研究結果表明，相比于未接受藥物治療的對照組，接受諾西那生鈉鞘內注射治療的藥物組的運動發展指標明顯改善（藥物組有效率40%，對照組有效率0%）。

與空白對照組相比，在諾西那生鈉治療期間，嚴重不良事件及導致治療中斷的不良事件分別降低了25%和60%。

三、諾西那生鈉的使用方法

諾西那生鈉治療SMA時采用鞘內注射的方法，負荷劑量共4劑，每劑12 mg，分別于第0日、第14日、第28日、第63日給藥，之后每4個月1次，每劑12 mg。肝功能損害者無需調整劑量。

四、諾西那生鈉的不良反應和注意事項

諾西那生鈉的耐受性好，較少出現藥物相關的嚴重不良反應。最常見的不良反應為下呼吸道感染（包括肺炎、支氣管炎等）、肺不張和便秘，臨床一般根據患兒具體情況對癥治療；極少出現血小板低于正常值下限和蛋白尿，提示在每劑給藥前檢查患兒的血小板計數和尿蛋白試驗；此外，諾西那生鈉可降低患兒的生長速率，對于停藥后是否可逆，目前尚不明確。

諾西那生鈉注射前需引流與藥物體積相同的腦脊液，注射時間1～3分鐘；如前4劑負荷劑量漏用，需盡快補用，并按規定間隔天數重新計算給藥日期；如維持劑量漏用，需盡快補用，并按每4個月1次繼續用藥。

五、諾西那生鈉的治療費用

雖然SMA是一種罕見病，但據估算我國仍有3～5萬名SMA患者，且以每年1500～2500例的速度增加。諾西那生鈉具有滿意的臨床療效，且患兒耐受性佳，解決了此前SMA“無藥可醫”的窘境。

但是，諾西那生鈉售價昂貴，在其進入醫保前，以53680元/劑計算，數萬個家庭將面臨第1年超過30萬元、后續每年超過20萬元的治療費用。巨大的經濟負擔導致SMA雖有藥可用，但患者家庭無力支付。為此，國家醫保局本著“一個都不能少”的理念，沒有放棄每一個小群體，再現“靈魂砍價”，以國家力度竭力促成了諾西那生鈉進入醫保。

諾西那生鈉進入醫保后，患者自費花費降低至每年10萬元左右，為全國SMA患兒及家庭帶來了曙光。這充分展現了人民至上、生命至上的執政理念。有這樣的國家和政府，何其有幸！

六、SMA的預防

SMA是一種遺傳性疾病，治療手段極其有限且費用昂貴，因此SMA的預防變得尤為重要。經過長期對SMA的研究，目前其遺傳模式明確、致病原因清楚，具有可預防的特點。為此，我國實行三級預防的策略：

一級預防措施：對高危人群及一般人群進行攜帶者篩查，通過干預，避免SMA出生缺陷。

二級預防措施：通過產前診斷，減少SMA患兒出生。

三級預防措施：通過新生兒/兒童期篩查，避免或減輕臨床后果。