中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征有效性及安全性的系統評價與Meta 分析*

吳上彬，王可儀，林曉紅，王輝，杜淑娟

（1.廣東省中醫院兒科，廣州 510120；2.天津中醫藥大學循證醫學中心，天津 301617）

小兒抽動穢語綜合征，是一種慢性神經精神障礙疾病，多發于2～15 歲兒童，以不自主、突發、反復快速、重復、無節律性的一個或多個部位抽動、發聲抽動為主要臨床表現[1]，男患兒發病率較女患兒高出2～10 倍[2]，嚴重時會導致患兒出現焦慮、自卑等心理障礙和注意力障礙，對生活、學習、心理健康、社會功能的發展造成影響[3]。中國對此病認識不足，經常將小兒抽動穢語綜合征誤診為“沙眼”“結膜炎”“咽炎”等疾病。對小兒抽動穢語綜合征流行病學研究報道較少，多為局部研究[4]。余益萍等[5]對貴州黔南地區7～15 歲兒童進行調研顯示患病率為1.29%。鄭榮遠等[6]對溫州地區7～16 歲中小學生抽動障礙進行現況調查發現小兒抽動穢語綜合征總患病率為104/萬，男性高于女性。臨床多認為本病與患兒自身遺傳、神經生理、心理及家庭環境等多種因素相關[7]。目前治療主要以抗精神病類藥物為主，如硫必利、阿立哌唑、氟哌啶醇等，短期療效確切，但療程至少2 年，長期用藥耐受性差、不良反應較多，且有效率僅為56%～83%[8-9]。中醫將其歸于“慢驚風”“肝風”等范疇[10]，通過辨證治療本病效果顯著，不良反應少，復發率低，有其獨特優勢[4]，但目前缺乏對臨床研究證據的系統評價，本研究通過Meta分析方法，系統評價中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征的隨機對照試驗研究，為臨床治療提供可靠依據。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 臨床隨機對照試驗（RCT）。

1.1.2 研究對象 納入符合《兒童抽動障礙診斷要點》或《中國精神障礙分類與診斷標準》或《精神障礙診斷和統計手冊第5 版》（DSM-Ⅳ）關于抽動障礙的分類與診斷標準的小兒抽動穢語綜合征患者，性別、種族不做限定。

1.1.3 干預措施 試驗組：單用息風止痙類型的中成藥、中藥湯劑或聯合常規西藥進行治療；對照組：使用常規西藥治療或者安慰劑治療。

1.1.4 結局指標 有效性指標包括臨床療效、耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）總分、YGTSS 運動性抽動評分、YGTSS 發聲性抽動評分、中醫證候積分、抽動癥狀評分量表（TSSS）、兒童少年主觀生活質量問卷（ISLQ）。安全性指標為研究報告的所有不良反應發生情況。

1.2 排除標準 1）重復發表或者雷同的文獻。2）無明確診斷標準或者結局指標不符的文獻。3）基礎研究、綜述、疾病與干預措施不符的文獻。

1.3 文獻檢索 計算機檢索中文數據庫：中國知網（CNKI）、萬方（Wanfang Data）、中國生物醫學文獻數據庫（SinoMed）；英文數據庫：PubMed，the Cochrane Library，Embase。檢索時間均為從建庫至2022 年4 月30 日。

1.4 文獻篩選與資料提取 由2 名研究者根據制定的篩選標準獨立篩選文獻、提取資料及質量評價并交叉核對，如遇分歧，通過討論解決。將檢索所得文獻題錄導入NoteExpress3.2.0 文獻管理軟件。運用NoteExpress 自動查重功能并結合手工進行查重，通過閱讀所獲得文獻的標題和摘要，排除明顯不符合納入標準的研究，余下文獻通讀全文后進行判斷。

采用Excel 建立資料提取表，提取內容包括：1）文獻的基本信息，包括標題、作者、發表雜志、年份。2）研究對象的基本情況、分組情況、年齡區間、病程、基線、診斷及納入/排除標準、隨機和盲法的使用情況。3）干預措施、療程、隨訪等。4）結局指標包括有效性、安全性指標。若無法獲得完整資料，則通過電子郵件形式聯系作者進行獲取，仍無法獲得完整資料則將該文獻剔除。

1.5 方法學質量評價 采用Cochrane 系統評價員手冊5.3.0 推薦的偏倚風險評估工具評價納入研究的質量，根據隨機方法、分配隱藏、受試者盲法、結果評價盲法、數據完整性、選擇性報告、其他偏倚等7 個方面評價納入研究質量。

1.6 統計學處理 采用Review Manager5.4.1 軟件進行統計分析。計量資料采用均數差（MD）或者標準差（SMD）為效應分析統計量，計數資料采用相對危險度（RR）或者比值比（OR）進行分析。兩者均以95%可信區間（CI）表示。對研究間臨床異質性和統計學異質性進行判斷，臨床異質性根據研究間的研究對象、干預措施、對照、結局指標是否相似來判斷；統計學異質性采用I2評價其大小：若I2≤50%且P＞0.1，則認為統計學同質性好，采用固定效應模型進行合并；若I2＞50%或P≤0.1，說明統計學異質性較大，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性后，采用隨機效應模型進行Meta 分析。當存在明顯的臨床異質性時，采用亞組分析或者敏感性分析進行處理，或只進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選 共檢索到文獻714 篇，其中英文文獻71 篇。使用NoteExpress3.2.0 軟件進行查重，剔除重復后得到510 篇。通過閱讀題目及摘要進行初篩，得到71 篇文獻，閱讀全文進行復篩，最終得到16 篇符合納排標準的文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Study flow diagram

2.2 納入研究基本特征 納入16 篇文獻，13 篇為中文，3 篇為英文。最早發表于2006 年，最晚發表于2022 年。16 項研究共納入小兒抽動穢語綜合征患者1 371 例。試驗組均為以息風止痙類中成藥或中藥湯劑進行干預治療，對照組以常規西藥、安慰劑或常規西藥聯合安慰劑治療進行對照。納入研究基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

2.3 納入研究方法學質量評價 7 項研究提到“隨機”，其中 3 項研究采用了“隨機數字表法”，3 項研究采用了“計算機隨機”，1 項研究采用“簡單隨機法”，評為“low risk”，其余研究均未指出具體的隨機方法（僅有“隨機”字樣），評為“unclear risk”。14 項研究未報告分配隱藏的使用，評為“unclear risk”，2 項研究應用分配隱藏，評為“low risk”。3 項研究對研究者、受試者實施盲法，評為“low risk”，13 項研究未說明盲法實施措施且試驗組與對照組干預措施劑型不同，評為“high risk”。8 項研究對數據分析者實施盲法，評為“low risk”。16 項研究均無法獲得試驗方案，評為“unclear”。16 項研究均未發現數據不完整，評為“low risk”。納入研究的偏倚風險評價見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險評估Fig.2 Risk assessment of bias in included studies

2.4 Meta 分析結果

2.4.1 臨床療效 14 項研究采用臨床療效作為最終判定方式，共納入1 088 例患者，其中試驗組561 例，對照組527 例。納入研究間同質性較好（I2=26%，P=0.19），采用固定效應模型合并效應量。結果顯示單用中藥或以常規西藥聯用中藥治療小兒抽動穢語綜合征的臨床療效優于使用常規西藥，差異有統計學意義[OR=2.22，95%CI（1.58，3.13），P＜0.01]，見圖3。

圖3 臨床療效的Meta 分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis of clinical efficacy

2.4.2 YGTSS 總分 11 項研究報告了中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征的YGTSS 總分。共納入882 例患者，其中試驗組460 例，對照組422 例。納入研究間異質性較高（I2=66%，P=0.001），采用隨機效應模型合并效應量。結果表明單用中藥或中藥聯合常規西藥治療小兒抽動穢語綜合征YGTSS 總分優于常規西藥，差異有統計學意義[MD=-3.70，95%CI（-4.99，-2.42），P＜0.01]，見圖4。

2.4.3 YGTSS 運動性抽動評分 5 項研究采用YGTSS 運動性抽動評分作為判定方式，共納入457 例患者，其中試驗組248 例，對照組209 例。納入研究間同質性較好（I2=16%，P=0.31）采用固定效應模型合并效應量。結果顯示單用中藥或中藥聯合常規西藥治療小兒抽動穢語綜合征患者YGTSS 運動性抽動評分優于使用常規西藥，差異有統計學意義[MD=-2.50，95%CI（-3.19，-1.81），P＜0.01]，見圖5。

圖5 YGTSS 運動性抽動評分的Meta 分析森林圖Fig.5 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS motor tic score

2.4.4 YGTSS 發聲性抽動評分 5 項研究同時采用YGTSS 發聲性抽動評分進行判定，納入研究間異質性較好（I2=0%，P=0.44），采用固定效應模型進行Meta 分析。結果顯示單用中藥或中藥聯合常規西藥治療小兒抽動穢語綜合征患者YGTSS 發聲性抽動評分優于使用常規西藥，差異有統計學意義[MD=-1.56，95%CI（-2.38，-0.75），P＜0.01]，見圖6。

圖6 YGTSS 發聲性抽動評分的Meta 分析森林圖Fig.6 Forest plot of Meta-analysis of YGTSS vocal tic score

2.4.5 中醫證候積分 3 項研究指標采用了中醫證候積分，共納入262 例患者，其中試驗組131 例，對照組131 例。納入研究間異質性較高 （I2=84%，P=0.002），通過敏感性分析，發現3 項研究采用的中醫證候辨證標準各不相同，無法合并，因此采用描述性分析，見圖7。

圖7 中醫證候積分的森林圖Fig.7 Forest plot of Meta-analysis of integral of traditional Chinese medicine syndrome

杜偉[11]研究顯示，中醫證候積分治療后與治療前的差值結果，中藥（溫膽湯加減方）組為（-10.68±2.63）分，常規西藥治療組為（-6.07±2.69）分，P＜0.05。鄧力軍[17]研究顯示，中醫證候積分治療后與治療前的差值結果，中藥（柔肝止動湯）組為（-17.05±3.91）分，常規西藥治療組為（-10.05±3.75）分，P＜0.05。陳宏[14]研究顯示，中醫證候積分治療后與治療前的差值結果，中藥湯劑（佐金平木合健脾化痰法自擬湯劑）治療組為（-9.89±2.02）分，常規西藥治療組為（-6.09±2.03）分，P＜0.05。

2.4.6 TSSS 評分 1 項研究采用TSSS 評分作為判定方式，共納入60 例患者，其中試驗組30 例，對照組30 例，結果顯示常規西藥治療小兒抽動穢語綜合征TSSS 評分優于中醫藥（自擬柔肝祛風湯），差異具有統計學意義[MD=0.08，95%CI（0.03，0.13），P＜0.01]。

2.4.7 ISLQ 評分 1 項研究采用ISLQ 總分作為判定方式，共納入89 例患者，其中試驗組45 例，對照組44 例，結果顯示中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征的ISLQ 評分優于常規西藥，差異有統計學意義[MD=5.30，95%CI（0.33，10.27），P＜0.01]。

2.4.8 不良反應發生率 8 項研究采用不良反應發生率作為療效評價的判定方式，共納入700 例患者，其中試驗組351 例，對照組349 例。納入研究間同質性較好（I2=0%，P=0.60）采用固定效應模型合并效應量。Meta 分析結果顯示試驗組的不良反應發生率低于對照組，其結果具有統計學意義[OR=0.17，95%CI（0.09，0.31），P＜0.01]，見圖8。

圖8 不良反應發生率的Meta 分析森林圖Fig.8 Forest plot of incidence of adverse reactions

3 討論

3.1 臨床療效與安全性 本研究圍繞臨床療效、YGTSS 總分、YGTSS 運動性抽動評分、YGTSS 發聲性抽動評分、中醫證候積分、TSSS 評分、ISLQ 評分、不良反應發生率等結局指標，對納入的16 項RCTs進行了系統評價。結果顯示中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征的療效較好，可以提高抽動癥的臨床療效，改善YGTSS 總分、YGTSS 運動性抽動評分及YGTSS 發聲性抽動評分，緩解運動抽動、發聲抽動等臨床癥狀、降低抽動發作頻度，提高患兒生活質量。安全性方面，8 項研究報告了不良反應/事件，出現較多的有頭暈、惡心、嗜睡、乏力，也有研究[14]報告常規西藥出現肝功能、尿常規異常的不良反應。

治療小兒抽動穢語綜合征常用硫必利、氟哌啶醇等抗精神病類藥物[27-28]，有一定效果但需長期服藥，一旦停藥容易出現反跳現象，病情進一步惡化，長期用藥帶來不良反應容易降低患兒依從性[29-30]，本研究結果提示中藥辨證治療療效好，安全性高，可在臨床上廣泛應用。

3.2 偏倚風險評估分析 系統評價和Meta 分析是對原始研究的二次整合分析與評價，其質量受納入RCT 的影響，如納入RCT 的方法學質量較低，偏倚風險較大，會對研究結果真實性產生影響，影響臨床決策[31]。本研究采用Cochrane 推薦的偏倚風險評估工具RoB 1.0 對納入的16 項RCTs 進行評價。納入研究存在隨機方法不明確、分配隱藏未進行報告、盲法實施過程不清楚、未預先設定研究計劃等偏倚。由此可見，目前中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征的臨床研究存在一定的方法學質量問題。研究結果提示相關研究人員對RCT 常用的方法學質量評估工具及報告規范了解不足，在研究設計、試驗注冊、隨機化、盲法實施等方面的認識有待提高。

3.3 局限性 本研究存在一定局限性：1）中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征是通過辨證進行個性化治療，采用方藥治則各不相同，這可能會導致一定臨床異質性，影響合并結果的可靠性。2）部分結局指標納入研究較少，可能使一些研究問題無法得出確切結論，需要進一步開展研究進行驗證，各研究納入的樣本量較少，也可能降低結果精確性。3）較多研究在隨機化過程、分配隱藏、盲法設計等方面未進行明確報告，可能導致選擇偏倚和測量偏倚，影響結果的真實性和準確性。4）對不良反應進行評估時，由于納入研究的干預療程有限，而小兒抽動穢語綜合征常需長期用藥，因此難以追蹤潛伏期長、有嚴重影響的不良反應。

3.4 對未來臨床研究的建議 中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征具有一定療效和良好的安全性，未來需要開展更多臨床研究進一步對中醫藥的療效和安全性進行驗證，為此提出以下建議為日后臨床研究提供參考：1）應當加強研究者的方法學培訓，重視臨床研究注冊，規范研究方案設計，嚴格把控研究實施過程，提高研究質量。2）開展更多設計嚴密、實施嚴格的多中心、大規模的隨機對照試驗，以為臨床決策提供高質量證據。3）根據小兒抽動穢語綜合征的疾病特點，設計更長時間的干預療程及隨訪時間，以便觀察中藥對小兒抽動穢語綜合征的療效及安全性。4）應系統總結小兒抽動穢語綜合征證型，以便臨床研究集中于某一證型，使方藥治則更集中，降低研究的臨床異質性。5）未來針對中醫藥治療小兒抽動穢語綜合征尚需開展更多高質量的原始研究，并在高質量RCT 的基礎上對本系統評價進行更新。