乳腺癌患者血清甲狀腺激素與腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系及對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值

王云霄，游瑞，牛文雅

（平頂山市第一人民醫(yī)院 檢驗(yàn)科，河南 平頂山 467000）

我國(guó)乳腺癌發(fā)病率約為24%，目前臨床常采用治療方法為手術(shù)、放化療，而手術(shù)治療仍是首選治療方法，但30%～40%早期乳腺癌患者接受根治術(shù)后仍有轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［1］。臨床常采用乳房X 線檢查診斷，但此法存在一定局限性［2-3］。腫瘤標(biāo)志物具有方便操作、可重復(fù)性強(qiáng)等特點(diǎn)，且在乳腺癌診斷、療效評(píng)估等方面具有重要作用，但其診斷效能不佳［4］。因而需尋找新型靈敏標(biāo)志物用于預(yù)測(cè)乳腺癌患者術(shù)后轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，有助于改善患者預(yù)后。甲狀腺激素水平與乳腺癌發(fā)生密切相關(guān)，甲狀腺素、雌二醇同處于一個(gè)信號(hào)通路，可調(diào)控乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并可用于預(yù)測(cè)腫瘤發(fā)生發(fā)展［5］。目前乳腺癌、甲狀腺激素的關(guān)系尚存在一定爭(zhēng)議，基于此，本研究主要探討乳腺癌患者血清甲狀腺激素與腫瘤標(biāo)志物相關(guān)性，并分析其對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019 年2 月至2022 年7 月平頂山市第一人民醫(yī)院收治的98 例乳腺癌患者為對(duì)象，年齡48～65 歲，平均（56.39±2.55）歲，體重指數(shù)20～27 kg/m2，平均（23.54±1.08）kg/m2。病理類型：浸潤(rùn)性66 例，導(dǎo)管內(nèi)原位癌22 例，黏液性10例；患側(cè)：左側(cè)48 例，右側(cè)50 例。收集研究對(duì)象不同病理特征資料，包括TNM 分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、腫瘤大小。本研究經(jīng)平頂山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］，且經(jīng)病理診斷確診；認(rèn)知功能正常；入組前未接受相關(guān)治療；符合手術(shù)指征且接受根治術(shù)治療者；既往無(wú)甲狀腺疾病史者；原發(fā)性乳腺癌；簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤，感染性，傳染性疾病者；妊娠或哺乳期女性；既往服用甲狀腺藥物史者；術(shù)前已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；合并心、腎等臟器功能障礙者；近期1 個(gè)月服用抗炎藥物者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 研究對(duì)象麻醉后接受乳腺癌根治術(shù)治療，使用電刀分離皮瓣，在進(jìn)入腋窩后清除胸肌脂肪、淋巴組織，電刀游離至前側(cè)位置后切開(kāi)腋筋膜韌帶，分別清掃脂肪、淋巴組織，剝離脂肪囊至臂神經(jīng)，術(shù)后予以輔助化療（環(huán)磷酰胺、表柔比星、氟尿嘧啶），以28 d 為1 個(gè)化療周期，共化療3 個(gè)周期。依據(jù)術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移情況分為轉(zhuǎn)移組、未轉(zhuǎn)移組，腫瘤轉(zhuǎn)移定義為患側(cè)淋巴引流區(qū)出現(xiàn)腫瘤，并向骨骼、肺部及肝臟轉(zhuǎn)移［7］。

1.2.2 檢測(cè)血清甲狀腺激素水平 研究對(duì)象分別于術(shù)前、術(shù)后7 d 抽取空腹外肘靜脈血10 mL，分為兩份（5 mL/份），以3 000 r/min 轉(zhuǎn)速離心10 min分離血清，采用化學(xué)發(fā)光免疫法檢測(cè)血清四碘甲狀腺原氨酸（T4）、總?cè)饧谞钕僭彼幔═3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、促甲狀腺激素（TSH）水平，廣州奧瑞達(dá)生物提供檢測(cè)試劑盒。

1.2.3 檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平 采用Cobas e601全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀（瑞士羅氏公司）檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原 125（CA125）、糖類抗原153（CA153）水平。

1.3 觀察指標(biāo)

①比較不同組別（術(shù)前、術(shù)后7 d）不同病理特征患者血清腫瘤標(biāo)志物、甲狀腺激素水平。②分析T3、FT4、FT3 與腫瘤標(biāo)志物、病理特征相關(guān)性。③評(píng)價(jià)（術(shù)后7 d）血清T3、FT4、FT3 水平與腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或校正t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析（兩兩間比較采用LSD-t檢驗(yàn)）；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；Pearson/Spearman 法進(jìn)行相關(guān)性分析；繪制受試者工作特征（ROC）曲線，計(jì)算曲線下面積（AUC），不同方案間的AUC 比較采用DeLong 檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較

術(shù)后6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移者32 例，未轉(zhuǎn)移者66 例，腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率為32.65%（32/98）。術(shù)前兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后兩組血清CEA、CA125、CA153 水平低于術(shù)前，且轉(zhuǎn)移組高于未轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

表1 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平比較（）

注：?與術(shù)前比較，P＜0.05。

2.2 兩組血清甲狀腺激素水平比較

術(shù)前兩組血清甲狀腺激素水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。術(shù)后7 d 兩組血清T3、FT4、FT3 水平高于術(shù)前，且轉(zhuǎn)移組低于未轉(zhuǎn)移組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組血清甲狀腺激素水平比較（）

表2 兩組血清甲狀腺激素水平比較（）

注：?與術(shù)前比較，P＜0.05。

2.3 不同病理特征患者血清甲狀腺激素水平比較

隨著TNM 分期增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度降低，血清T3、FT4、FT3 水平呈下降趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 不同病理特征患者血清甲狀腺激素水平比較（）

表3 不同病理特征患者血清甲狀腺激素水平比較（）

2.4 血清甲狀腺激素水平與腫瘤標(biāo)志物、病理特征相關(guān)性

術(shù)前血清T3、FT4、FT3 水平與TNM 分期（Ⅰ期=1、Ⅱ期=2、Ⅲ期=3）、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（無(wú)=1、有=2）及血清CEA、CA125、CA153 水平呈負(fù)相關(guān)，而與分化程度（低=1、中=2、高=3）呈正相關(guān)（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 血清甲狀腺激素水平與腫瘤標(biāo)志物、病理特征相關(guān)性

2.5 甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的ROC分析

以轉(zhuǎn)移組32 例為陽(yáng)性樣本，以未轉(zhuǎn)移組66 例為陰性樣本，繪制ROC 曲線。結(jié)果顯示，術(shù)后7 d血清FT4、FT3 預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的AUC 大于T3、CEA、CA125、CA153，血清T3、FT4、FT3 聯(lián)合預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的AUC 大于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)（P＜0.05）。見(jiàn)表5。

表5 甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的ROC 分析

3 討論

乳腺癌發(fā)生發(fā)展過(guò)程涉及多基因、多步驟，且與基因異質(zhì)性所致生物學(xué)行為、臨床病理改變相關(guān)，本研究中術(shù)后腫瘤轉(zhuǎn)移發(fā)生率為32.65%，與既往研究相似［8］。目前血清腫瘤標(biāo)志物對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)價(jià)值有限，因而尋找血清生化指標(biāo)輔助臨床預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移成為研究熱點(diǎn)。

甲狀腺可分泌微量雌激素，促使甲狀腺-雌激素受體水平升高，并促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞增殖，影響甲狀腺分泌功能，進(jìn)而增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。甲狀腺可調(diào)節(jié)卵巢功能，影響性腺發(fā)育，以維持內(nèi)分泌穩(wěn)定，而甲狀腺功能衰減可引起性激素分泌紊亂，刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、甲狀腺上皮分泌細(xì)胞生長(zhǎng)因子，長(zhǎng)時(shí)間刺激可誘導(dǎo)濾泡上皮細(xì)胞異常增殖，促進(jìn)血管生長(zhǎng)，增加癌變風(fēng)險(xiǎn)，還可加重甲狀腺細(xì)胞新陳代謝紊亂，促使腫瘤細(xì)胞、纖維連接蛋白黏附，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移能力［10-11］。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組術(shù)后血清T3、FT4、FT3水平低于未轉(zhuǎn)移組，而T4、TSH 水平對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與既往研究結(jié)果相近［12］，提示甲狀腺功能異常可能增加乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析原因可能為根治術(shù)可清除病灶組織，改變神經(jīng)遞質(zhì)，促使T3、FT4、FT3 水平升高，而術(shù)后化療藥物可增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)T3、FT4、FT3 敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，即甲狀腺功能降低可能誘發(fā)腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示隨著TNM 分期增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度降低，血清T3 水平呈下降趨勢(shì)，分析原因可能為雌激素異常分泌可影響甲狀腺分泌功能，促使T3 水平降低。本研究中不同組別、不同病理特征患者血清T4 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與T3 生物活性高于T4 有關(guān)，對(duì)于TNM 分期較晚者，術(shù)后化療藥物可能加重肝細(xì)胞損傷，減少5'脫碘酶分泌，降低甲狀腺結(jié)合蛋白水平，進(jìn)而影響T4 到T3 轉(zhuǎn)化過(guò)程［13］。本研究結(jié)果顯示血清FT4、FT3 水平下降與TNM 分期增加、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度降低有關(guān)。其原因可能為FT4、FT3 水平降低與甲狀腺結(jié)合球蛋白表達(dá)異常、甲狀腺受體基因缺失有關(guān)，并可促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移。乳腺損傷后可改變神經(jīng)遞質(zhì)水平，引起下丘腦-垂體分泌異常，促使TSH 水平改變［14］。本研究中轉(zhuǎn)移組、未轉(zhuǎn)移組TSH 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量小有關(guān)。

CEA、CA125、CA153 屬于輔助診斷乳腺癌的腫瘤標(biāo)志物，但其診斷存在一定誤診率、漏診率［15］。本研究結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移組術(shù)后血清CEA、CA125、CA153 水平高于未轉(zhuǎn)移組，考慮可能與以下因素有關(guān)：癌變可破壞正常組織、基膜的阻擋作用；乳腺癌組織可合成相關(guān)腫瘤抗原，并可引起胎兒蛋白合成。本研究發(fā)現(xiàn)血清T3、FT4、FT3水平與血清CEA、CA125、CA153 水平呈負(fù)相關(guān)，提示甲狀腺功能降低可能促進(jìn)CEA、CA125、CA153 水平升高，增加腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。本研究嘗試對(duì)比分析甲狀腺激素、腫瘤標(biāo)志物對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)價(jià)值，結(jié)果顯示，術(shù)后7 d 血清FT4、FT3預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的AUC 大于T3、CEA、CA125、CA153，但單一指標(biāo)檢測(cè)的預(yù)測(cè)效能不佳，為提高腫瘤轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)效能，本研究將血清T3、FT4、FT3 聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合預(yù)測(cè)腫瘤轉(zhuǎn)移的AUC 大于單獨(dú)指標(biāo)預(yù)測(cè)，提示T3、FT4、FT3 聯(lián)合檢測(cè)在預(yù)測(cè)乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移方面具有一定應(yīng)用價(jià)值。

綜上所述，乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移者血清T3、FT4、FT3 水平降低，且與血清腫瘤標(biāo)志物、臨床病理特征密切相關(guān)，聯(lián)合檢測(cè)其水平預(yù)測(cè)術(shù)后轉(zhuǎn)移具有臨床應(yīng)用價(jià)值，有利于指導(dǎo)臨床制定干預(yù)方案。