安羅替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效研究〔1〕

魏禎瑤,皇甫娟,張慧輝

(焦作市人民醫院,河南 焦作 454002)

非小細胞肺癌(NSCLC)為臨床常見肺癌類型,由癌細胞體型較大得名,根據細胞形態可將其分為鱗狀細胞癌、大細胞癌等[1]。目前尚未明確NSCLC發病機制,但普遍認為與遺傳因素、吸煙、環境污染或輻射相關[2]。疾病早期癥狀不明顯,中期表現為咳嗽、咯血、胸悶等呼吸系統相關癥狀,晚期癌細胞發生轉移并侵害胸膜、胸壁及淋巴結,可出現胸腔積液、呼吸困難癥狀,嚴重威脅患者生命,臨床常采用手術及化療綜合治療。對于NSCLC晚期存在表皮生長因子受體(EGFR)敏感突變患者,根據指南可選擇吉非替尼、達克替尼、奧西替尼等一、二、三代表皮因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)藥物,通過阻斷癌細胞生長分裂信號促進其凋亡,控制病情發展,治療效果顯著,但患者經過EFGR-TKI治療后,可能因癌細胞生長因子受體發生突變最終產生酪氨酸激酶抑制劑(TKI)獲得性耐藥,導致抗腫瘤無效[3]。目前臨床常采用培美曲塞+卡鉑的二線治療方案對抗TKI獲得性耐藥NSCLC。培美曲塞可阻斷癌細胞復制過程,抑制腫瘤生長;卡鉑等鉑類藥物常作為癌癥基礎用藥,對生長各期的癌細胞均具備殺傷作用,與培美曲塞產生協同作用,治療效果確切[4]。但仍有部分難治性晚期NSCLC患者對培美曲塞+卡鉑治療方案不敏感,疾病發展難以控制,臨床對至少接受兩種化療方案治療后疾病仍出現進展或復發患者可使用安羅替尼聯合治療。安羅替尼為多指向性TKI藥物,作用靶點多,且對于異常突變基因也具有抑制性,故對于產生TKI獲得性耐藥的NSCLC患者仍具有一定抗腫瘤作用[5]。安羅替尼作為新型抗腫瘤靶向藥物,臨床研究及應用較少,確切療效仍需考證,故本文對安羅替尼聯合培美曲塞+卡鉑方案治療TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者的治療效果進行探討,旨在為臨床用藥提供新的思路。報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2019年12月—2022年12月收治的TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者74 例作為研究對象。根據患者應用治療方案將其分為聯合組和對照組,37 例選擇安羅替尼+培美曲塞+卡鉑方案患者歸為聯合組,37 例選擇培美曲塞+卡鉑方案患者歸為對照組。兩組一般資料比較差異無統計學意義,有可比性(P>0.05)(見表1)。

表1 兩組患者相關一般資料比較

1.2 納入及排除標準

納入標準:相關檢查結果診斷為NSCLC[6];確診為NSCLC晚期,影像學結果顯示具備可評價病灶[7];經TKI藥物治療且出現TKI獲得性耐藥[8];選擇安羅替尼+培美曲塞+卡鉑或培美曲塞+卡鉑治療方案;用藥前已明確相關風險;年齡>20 歲。排除標準:預估生存期≤4個月;伴其他系統重要器官功能衰竭;健康狀況指標(ECOG)評分≤2分[9];伴嚴重骨髓抑制等化療藥物禁忌證;入組前存在本研究相關藥物既往史。

1.3 方法

對所有患者采取常規治療,包括戒煙、適當運動、避免污染空氣接觸、合理幫助患者宣泄不良情緒等。化療前1周給予葉酸片口服,每次200 μg,每日2次;注射用維生素B肌內注射,每次1 000 μg,每日1次,持續用藥至化療開始;化療前1天、第1天、第2天給予醋酸地塞米松片口服,每次0.75 mg,每日2次。

對照組采取培美曲塞+卡鉑的治療方案:每周期第1天給予注射用培美曲塞(生產廠家:四川匯宇制藥股份有限公司,批準文號:國藥準字H20173301,包裝規格:0.5 g),緩慢靜脈注射500 mg/m2(注射時間≥10 min),給藥結束40 min后給予注射用卡鉑(生產廠家:齊魯制藥有限公司,批準文號:國藥準字H10920028,包裝規格:0.1 g×6支)靜脈注射300 mg/m2,3周為1個周期,每周期第1天給藥,每2個周期進行一次治療效果評估。

聯合組在對照組基礎上聯用安羅替尼治療:給予安羅替尼膠囊(生產廠家:正大天晴藥業集團股份有限公司,批準文號:國藥準字H20180003,包裝規格:12 mg×7粒),早餐前口服,每次12 mg,每日1次,連續服藥2周后停藥1周為1個周期。持續用藥,每2個周期進行一次治療效果評估。

1.4 觀察指標

疾病控制情況:治療5 個周期后,使用實體腫瘤療效評價標準(RECIST)評估兩組患者疾病控制情況[10]。RECIST標準分為緩解、部分緩解、穩定、進展。疾病控制率=(緩解+部分緩解)例數/總例數×100%。

血清標志物水平:治療前及治療3 個周期后,分別采取兩組患者清晨空腹靜脈血4 mL,低溫環境下離心處理10 min,取上層清液使用免疫熒光法測定細胞角蛋白19可溶性片段(CYFRA21-1)、鱗狀上皮細胞抗原(SCC)水平。

生存率:治療5 個周期后記錄兩組患者無進展生存率及總生存率。

不良反應情況:治療5個周期后,使用化療常見不良反應評定標準(CTCAE)評估兩組患者不良反應發生情況,CTCAE標準分為1～5級,等級越高代表不良反應越嚴重[11]。

1.5 統計學方法

2 結 果

2.1 兩組患者疾病控制情況比較

治療5個周期后,聯合組疾病控制率顯著高于對照組,差異有統計學意義(P<0.05)(見表2)。

表2 兩組患者RECIST評估情況比較

2.2 兩組患者血清標志物水平比較

治療前,兩組患者CYFRA21-1,SCC水平比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療3個周期后兩組患者CYFRA21-1,SCC水平顯著低于治療前(P<0.05);且聯合組CYFRA21-1,SCC水平低于對照組(P<0.05)(見表3)。

表3 兩組患者血清標志物水平比較 單位:ng/mL

2.3 兩組患者生存率比較

治療5個周期后,兩組患者無進展生存率及總生存率比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表4)。

表4 兩組患者生存率比較 單位:例(%)

2.4 兩組患者不良反應發生情況比較

治療期間,兩組患者不良反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)(見表5)。

表5 兩組不良反應發生情況比較 單位:例

3 討 論

目前肺癌仍然是癌癥致死的主要原因之一,NSCLC早期發病癥狀不明顯,發現時往往已經發展為晚期[12],難以耐受手術治療,因而使用藥物控制疾病進展,延長患者生命成為唯一選擇。而多數患者使用主要藥物TKI一段時間后可產生獲得性耐藥,無法繼續治療,進而轉用培美曲塞+卡鉑方案治療,對于此方案效果仍不理想的患者,可加用安羅替尼聯合控制,提高患者生存率。

鱗狀上皮細胞普遍存在于肺部,當其受到癌細胞侵害會異常分泌出SCC,表現為血清SCC水平升高。SCC水平用于NSCLC診斷時,通常還需檢測CYFRA21-1水平,以提高檢測精度。CYFRA21-1是NSCLC標志診斷物之一,正常狀態下細胞角蛋白分布于組織表面,血清中含量較少,NSCLC患者體內癌細胞可大量激活蛋白酶造成細胞裂解釋放細胞角蛋白入血,表現為血清CYFRA21-1水平升高[13]。本研究可見,治療3個周期后,兩組患者CYFRA21-1,SCC水平較治療前均顯著下降,提示兩種治療方案均能產生明顯治療效果。培美曲塞可抑制癌細胞復制過程,與卡鉑起協同作用,可共同抑制癌細胞的生長發育,治療效果確切[14-15]。其中聯合組患者CYFRA21-1,SCC水平較對照組明顯更低,提示安羅替尼具有顯著治療效果。探究原因,安羅替尼為蛋白酪氨酸激酶多靶點受體抑制劑,通過多個受體阻斷蛋白酪氨酸激酶通路,影響癌細胞繁殖、分化及轉移,減少癌細胞釋放蛋白酶裂解及侵害正常細胞[16]。因其作用靶點多,應用于產生TKI獲得性耐藥患者可經未突變靶點阻斷通路,發揮治療效果。培美曲塞及卡鉑不具備蛋白酪氨酸激酶作用,故聯用安羅替尼可發揮協同作用,增強療效;而該方案應用于培美曲塞+卡鉑治療不敏感患者也可產生治療效果,控制病情發展。

NSCLC晚期無法完全清除癌細胞,用藥旨在緩解病情、阻止疾病進展,部分患者用藥后疾病仍發生進展,生存期縮短。本研究結果可見,治療5個周期后,聯合組疾病控制率顯著高于對照組,提示安羅替尼對培美曲塞+卡鉑方案控制效果不佳者也有效果,可擴大其治療人群范圍。探究原因,NSCLC各階段均易發生腦轉移,培美曲塞血腦屏障通過率低,腦部難以達到治療濃度,故對腦實質轉移患者病情控制效果較差[17],而安羅替尼分子量較小,入腦效果好,對腦部病灶癌細胞也可發揮抑制作用[18],且對尚未發生轉移患者可延緩轉移過程,控制病情發展。

NSCLC晚期用藥抑制病情進展,可阻止癌細胞過度增殖而損害正常器官功能,挽救患者生命,對病情仍發生進展患者也可延緩擴散速度,延長患者生命。本研究結果可見,治療5個周期后,兩組患者無進展生存率及總生存率比較,差異無統計學意義。根據上述論證及理論,認為安羅替尼聯合培美曲塞+卡鉑抑制癌細胞增殖分化效果更好,適用人群更廣,可提升患者生存率[19],但本研究結果未見兩組間存在顯著差異,可能與本研究樣本量過少及觀察時間過短有關。

安羅替尼對于正常血管也具有抑制作用,可引起血流動力學變化,引發心血管系統疾病,還可能損傷腎小球濾過作用引起蛋白尿等代謝類疾病,同時化療藥物均對肝腎存在一定損害,可引發惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道紊亂現象[20]。本研究結果顯示,治療5個周期間,兩組患者不良反應發生情況相近,提示安羅替尼用藥后不良反應較少,不會顯著增加嚴重不良反應發生風險,安全性較高,可用于NSCLC晚期經三線及以上方案治療效果不佳者。

綜上所述,安羅替尼聯合培美曲塞+卡鉑方案治療TKI獲得性耐藥晚期NSCLC患者治療效果及疾病控制效果優于單純應用培美曲塞+卡鉑,且安全性較高。