腦卒中后晝間嗜睡與患者睡眠呼吸障礙的相關性研究

王文熠，陳光

晝間嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS）是腦卒中患者常見的睡眠障礙，腦卒中后繼發EDS 會顯著影響患者認知功能和神經功能，降低患者生活質量［1］。研究顯示，原發性EDS 是腦卒中的獨立危險因素，與大動脈卒中風險呈正相關［2］。腦卒中患者如合并EDS 會增加卒中復發風險，不利于患者的康復和遠期預后。睡眠呼吸障礙（sleep disordered breathing，SDB）為腦卒中患者另一種常見的睡眠障礙類型，也是腦卒中的獨立危險因素，其往往與EDS伴隨出現，但二者關系尚不明確。部分研究顯示，SDB 和EDS 在腦卒中人群中相互影響，且SDB 是導致腦卒中患者發生EDS的主要因素之一［3-4］；而另一部分研究者則認為SDB 和EDS 相對獨立、無明顯相關性［5-6］。既往有關SDB 和EDS 的研究多以SDB 嚴重程度作為分組依據，鮮見以EDS 為分組依據的研究。本研究探討腦卒中后合并EDS患者晝間嗜睡癥狀和睡眠呼吸障礙情況，分析兩者之間的相關性，以期明確卒中后EDS的臨床特點和相關影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2020 年6 月—2022 年6 月于天津中醫藥大學第一附屬醫院針灸臨床部診治的腦卒中患者148 例，男112 例，女36 例，年齡32～82 歲，平均（60.28±11.06）歲。腦卒中符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》的診斷標準，EDS 及SDB 的診斷依據美國睡眠協會標準［7-8］。納入標準：首次腦卒中發作，或既往有腦卒中病史但未遺留睡眠障礙的新發腦卒中患者；無智力、語言理解和表達障礙，能獨立完成量表測評，接受多導睡眠呼吸監測（polysomnography，PSG）檢查，且臨床病歷資料完整者。排除標準：既往有睡眠障礙、焦慮、抑郁或精神障礙者；過敏體質者，伴有嚴重肺部感染，心、肝、腎功能衰竭，腫瘤，造血系統或內分泌系統等嚴重原發性疾病者；入院前已應用抗抑郁藥、抗焦慮藥或安眠藥治療者。本研究已經天津中醫藥大學第一附屬醫院醫學倫理委員會批準（批件號：TYLL2022［K］字006）。因本研究為回顧性研究，所有患者免除知情同意。

1.2 分組 參照文獻［7-8］，以Epworth嗜睡量表（ESS）對嗜睡程度進行評估，量表評分0～24分。根據得分將患者分為EDS組（ESS＞7分）69例和非EDS組（ESS≤7分）79例。

1.3 觀察指標 （1）一般資料。所有患者記錄病史與基本資料，包括性別、年齡、體質量指數（BMI）、腦卒中病程、腦卒中類型、高血壓病史等。（2）實驗室檢查。空腹8 h 抽取上肢靜脈血5 mL，采用日立7600 全自動生化分析儀。總膽固醇檢測試劑盒（CHOD-PAP）檢測血清總膽固醇（TC）、膽固醇氧化酶（HMMPS）法檢測三酰甘油（TG）、過氧化氫酶清除法檢測低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、直接檢測法檢測高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）。（3）多導睡眠呼吸監測。儀器采用德國SOMNOmedics Gmbh 公司生產的睡眠記錄儀（型號：SOMNOtouch RESP；醫療器械注冊證編號：國械注進20172215048）。所有患者進行13導聯多導睡眠呼吸監測（包括3 個EEG 通道，2 個眼電圖和雙腿脛骨前部肌電圖），于受試者日常夜間睡眠開始前30 min測量，持續時間常規設定為8 h，不足8 h者以受試者次日早晨起床時間為準。收集并計算受試者睡眠相關數據：血壓指標包括夜間平均收縮壓及舒張壓，睡眠呼吸障礙指標包括低通氣指數（AHI）、氧減指數（ODI）、氧飽和度＜90%的睡眠時間（T90）、夜間最低血氧飽和度、覺醒指數（RAI）、打鼾指數（打鼾次數/睡眠時數），睡眠結構指標包括睡眠效率（總睡眠時間/臥床時間）、不同睡眠分期（N1、N2、N3、REM）比例、睡眠潛伏期、快速動眼睡眠（REM）潛伏期。其中AHI=（呼吸暫停次數+呼吸減弱次數）/睡眠時數，ODI=氧減次數（SPO2下降≥3%的次數）/睡眠小時數，RAI=覺醒次數/睡眠小時數。

1.4 統計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行數據分析。符合正態分布的計量資料以±s表示，2組間比較采用2獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料采用中位數與四分位數M（P25，P75）表示，2組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數資料以例或例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；采用Spearman 相關分析EDS 與SDB 發病率的相關性；采用二元Logistic 回歸模型分析腦卒中患者發生EDS的影響因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 腦卒中后影響EDS 的單因素分析 EDS 組男性比例、夜間平均舒張壓、AHI、ODI、N1睡眠期比例高于非EDS組（P＜0.05），其他指標差異無統計學意義，見表1—5。

Tab.1 Comparison of general information between two groups表1 2組一般資料比較

Tab. 2 Comparison of biochemical indicators between two groups表2 2組生化指標比較

Tab.3 Comparison of blood pressure indicators between two groups表3 2組血壓指標比較

Tab.4 Comparison of SDB indicators between two groups表4 2組睡眠呼吸障礙指標比較

Tab.5 Comparison of sleep structure between two groups表5 2組睡眠結構比較

2.2 卒中患者EDS和SDB發病的關聯度分析 EDS和SDB呈正相關性，差異有統計學意義，見表6。

Tab.6 Correlation analysis of EDS and SDB in stroke patients表6 卒中患者EDS和SDB發病的關聯度分析

2.3 腦卒中后EDS 影響因素的多因素分析 以是否合并EDS（是=1，否=0）為因變量，以性別（女=0，男=1）、AHI、ODI、N1 睡眠期比例、夜間平均舒張壓為自變量，多因素Logistic回歸分析結果顯示，男性、較高水平的AHI和夜間平均舒張壓是卒中后EDS的獨立危險因素（P＜0.05），見表7。

Tab.7 Logistic regression analysis of influencing factors of EDS after stroke表7 腦卒中后EDS影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

研究顯示，腦卒中急性期患者EDS 發病率為28%～49.5%，其中約34%的患者會遺留EDS 超過6個月以上［3，9］。一項納入了17項研究、共納入13 909例受試者、平均隨訪5.4 年的薈萃分析［10］顯示，EDS是腦卒中、心血管疾病死亡和成年人群心腦血管疾病全因死亡的獨立預測因子。一項針對我國東部農村老年人口的流行病學研究［11］也顯示，合并EDS 會使腦卒中風險上升0.32 倍（OR：1.32，95%CI：1.01～1.72）。EDS 與腦卒中的關系是雙向的，EDS 既是腦卒中發病的危險因素，也可由腦卒中所引起。腦卒中后繼發EDS 會顯著影響患者認知功能和神經功能，降低生活質量，增加卒中復發風險［1］。本研究結果顯示，腦卒中患者中EDS 的發生率為46.6%（69/148），卒中后EDS組男性比例較非EDS組高，且男性是腦卒中后EDS 發病的獨立危險因素，與文獻［12］研究結論相近，證實了EDS存在性別差異。

人體晝夜血壓的“非杓形”節律，特別是夜間血壓升高是心腦血管疾病的危險因素。筆者既往研究顯示，與單純腦卒中相比，合并EDS的卒中患者夜間收縮壓及舒張壓均升高，腦卒中合并EDS 患者的ESS評分與其收縮壓節律及舒張壓節律的非杓形程度呈正相關［13］。本研究因監測時間段僅限于睡眠時間，無法計算晝夜血壓節律，但EDS組患者的夜間平均舒張壓亦高于非EDS 組，且夜間平均舒張壓升高是卒中后EDS 的獨立危險因素，證實了卒中后EDS與夜間血壓異常有關。

SDB作為另一種臨床常見的睡眠障礙和腦卒中影響因素，經常與EDS伴隨出現［14-15］。長期以來，多數相關研究的重點都放在如何治療SDB以改善腦卒中患者預后及預防復發上。然而，相關研究顯示，與常規治療相比，作為SDB 一線治療手段的持續氣道正壓通氣治療（CPAP）對卒中患者的認知能力、嗜睡、抑郁癥狀和日常生活能力等并無明顯改善［16］。鑒于腦卒中后并發的非SDB睡眠障礙對于腦卒中預后的不良影響，有關SDB與其他睡眠障礙，特別是與EDS 的相互作用研究成為熱點。大部分研究認為，在一般人群中EDS 與SDB 密切相關［17］，SDB 所導致的發作性、間歇性缺氧對EDS發病有重要影響[18-19］。但在腦卒中人群中，不同的研究得出的結論卻存在矛盾［3-6］。究其原因，可能與各個研究之間納入及分組標準不同，以及對EDS 的定義和評估方法尚無一致性共識有關。本研究采用目前國際上應用廣泛、認可度高的ESS嗜睡量表和多導睡眠呼吸監測作為診斷和評估手段，以求對EDS 和SDB 診斷與評估的規范化。既往研究多依據SDB嚴重程度對患者進行分組，并限定腦卒中急性期患者，或將一般人群作為對照組。而本研究納入病例皆為腦卒中患者，依據是否合并EDS 對患者分組，且考慮到EDS 在腦卒中急性期及后遺癥期均可出現，并未限制腦卒中病程（2組病程差異并無統計學意義）。作為診斷和評估SDB最主要臨床表現（睡眠呼吸暫停和低氧血癥）的指標，AHI 和ODI 是衡量SDB 嚴重程度的重要客觀依據［8］。本研究結果顯示，與非EDS組相比，EDS組患者的SDB 病情更為嚴重（AHI、ODI 上升），腦卒中患者EDS 和SDB 的發病率呈正相關性，AHI 升高是腦卒中后EDS 的獨立危險因素，再次證實腦卒中后EDS 與SDB 的嚴重程度存在相關性，考慮作用機制可能是卒中導致腦灌注減少和大腦呼吸中樞受損，進而出現了節律性呼吸和夜間低血氧為主要癥狀的SDB。相關研究亦證實，SDB可造成睡眠破碎、夜間覺醒增多和交感神經亢進，對卒中后EDS 的產生有重要影響［20］。

腦卒中會對睡眠結構造成不良影響。研究顯示，腦卒中急性期患者會出現總睡眠時間和REM睡眠時間減少、REM 潛伏期延長及睡眠效率下降現象，且REM潛伏期延長是腦卒中不良預后的獨立危險因素［21］。本研究顯示，EDS組患者較非EDS組N1睡眠期增加，提示腦卒中合并EDS 患者的睡眠結構受損程度較非EDS者更大。而另外一項針對非卒中SDB人群的研究卻顯示是否合并EDS對睡眠結構的各項參數沒有影響[18]。這說明在有腦卒中是原發病時，EDS與SDB的相互作用可能有著不同的特點，可能是因為腦卒中與SDB 對睡眠結構的影響相互疊加，從而導致EDS 患者睡眠-覺醒穩態進一步紊亂。動物研究顯示，缺血性卒中小鼠模型的睡眠穩態遭到破壞，在常規活躍時間段表現為過度嗜睡，非REM 睡眠增加、睡眠潛伏期和REM 睡眠時間減少，而在非活躍時間段則表現為睡眠潛伏期增加和睡眠效率的下降［22］。本研究顯示，腦卒中后EDS 患者較之單純腦卒中患者，其睡眠潛伏期呈增加趨勢，REM睡眠比例及睡眠效率呈下降趨勢。雖然2組上述指標的比較差異無統計學意義，但其變化趨勢與動物實驗具有一致性。

綜上所述，腦卒中后合并EDS 患者較單純腦卒中患者夜間睡眠期間低通氣/呼吸暫停與低血氧事件增加，并存在睡眠結構的改變和夜間舒張壓的上升，男性、高AHI值及夜間平均舒張壓升高是卒中后EDS 的獨立危險因素。然而，本研究納入患者的腦卒中病程總體偏短，可能無法反映后遺癥期卒中患者的EDS 發病特點；PSG 檢查僅能收集患者夜間血壓數據，缺乏24 h動態血壓數據，無法判斷患者晝夜血壓節律是否存在異常。