慢性持續(xù)期支氣管哮喘小氣道功能障礙的臨床特征及危險(xiǎn)因素分析

潘辰慧，王鈺，馬子風(fēng)，吳定中，張少言，邱磊，鹿振輝

支氣管哮喘是一種異質(zhì)性疾病，通常以氣道慢性炎癥為特征，可累及整個(gè)支氣管樹。通氣異質(zhì)性和小氣道功能障礙（small airway dysfunction，SAD）是哮喘發(fā)作的重要因素，也是成人持續(xù)性哮喘的標(biāo)志［1］。小氣道通常定義為直徑小于2 mm的氣道，主要由呼吸性細(xì)支氣管、肺泡管和肺泡囊組成，它們被稱為“安靜區(qū)”，SAD往往易被忽視，近年來隨著對(duì)疾病病理生理的深入認(rèn)識(shí)，SAD 逐漸被認(rèn)知并研究。SAD 在哮喘中非常普遍，有研究表明重度哮喘患者SAD 的患病率為75%～90%，輕中度患病率為53%～64%［2］，其總體患病率為50%～60%［3］。評(píng)估SAD 應(yīng)作為哮喘患者日常管理的一部分，對(duì)于改善哮喘預(yù)后、提高疾病控制水平有重要意義。目前關(guān)于哮喘SAD群體的臨床特征和危險(xiǎn)因素研究較少。本研究旨在分析慢性持續(xù)期支氣管哮喘患者SAD的臨床特征及危險(xiǎn)因素，為早期識(shí)別哮喘SAD 患者提供理論依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2017 年7 月—2023 年6 月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院診斷為慢性持續(xù)期的支氣管哮喘患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者均符合《支氣管哮喘防治指南（2016年版）》診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。（2）年齡≥14歲。（3）有完整肺功能檢查報(bào)告。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）處于哮喘急性發(fā)作期。（2）除哮喘外的其他急慢性肺病或其他已知原因及具有特征病理表現(xiàn)的氣流受限者。（3）患心、肝、腎及全身性疾病者。本研究已獲我院倫理委員會(huì)審批（倫理號(hào)：2021LCSY057），患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括年齡、性別、身高、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、個(gè)人年收入情況。

1.2.2 疾病相關(guān)情況收集 包括病程、過敏史、家族史、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、吸煙史（累計(jì)吸煙≥6個(gè)月）、發(fā)病年齡是否≤14歲、1年內(nèi)是否出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、哮喘有無臨床緩解期、運(yùn)動(dòng)是否會(huì)誘發(fā)哮喘、是否塵螨過敏、是否花粉過敏。

1.2.3 依從性評(píng)價(jià) 采用支氣管哮喘患者用藥依從性量表（medication adherence report scale for asthma，MARS-A）進(jìn)行評(píng)估［5］，包括10 個(gè)條目，每個(gè)問題采用l～5 級(jí)評(píng)分，得分越高依從性越好，最終取10個(gè)條目的平均分；≥4.5分為依從性較好，＜4.5分為依從性較差。

1.2.4 肺功能檢測(cè) 檢查并采集如下指標(biāo)：第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1 秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量比值（FEV1/FVC）、用力呼出50%肺活量時(shí)的最大瞬間呼氣流量（FEF50%）、FEF75%和最大呼氣中期流量（FEF25%-75%）、呼出氣一氧化氮（FeNO）。由經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)且工作年限≥5年的肺功能室醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)，每例患者進(jìn)行至少5次用力呼氣直到FEV1和FVC檢測(cè)結(jié)果誤差＜150 mL。

1.2.5 哮喘控制狀況評(píng)估 采用哮喘控制測(cè)試（asthma control test，ACT）問卷［6］評(píng)估哮喘控制水平，20～25 分為控制良好，16～19分為控制不佳，5～15分控制很差。

1.3 相關(guān)定義及標(biāo)準(zhǔn) （1）參考《肺功能檢查報(bào)告規(guī)范》［7］，在肺功能測(cè)定過程中，F(xiàn)EF50%、FEF75%和FEF25%-75%這3項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)低于65%預(yù)計(jì)值認(rèn)定為SAD。（2）參考《中國(guó)居民肥胖防治專家共識(shí)》［8］，將24.0 kg/m2≤BMI＜28.0 kg/m2定義為超重，BMI≥28.0 kg/m2為肥胖。（3）參考《支氣管哮喘防治指南（2020 年版）》［6］，將慢性持續(xù)期哮喘分為間歇狀態(tài)、輕度持續(xù)、中度持續(xù)和重度持續(xù)。臨床緩解期定義為患者無喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，并維持1 年以上。（4）參考2011 年《美國(guó)胸科協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南》［9］的FeNO水平分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將患者分為FeNO 中低水平組（FeNO 體積分?jǐn)?shù)≤50×10-9）和FeNO高水平組（FeNO體積分?jǐn)?shù)＞50×10-9）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Excel 2020建立數(shù)據(jù)庫(kù)，SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用M（P25，P75）表示，組間差異比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。使用非條件Logistic 回歸模型擬和哮喘SAD的影響因素，繪制受試者工作特征（ROC）曲線進(jìn)行診斷效能評(píng)估。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 研究人群臨床特征分析 共納入200例慢性持續(xù)期支氣管哮喘患者，分為非SAD 組72 例，SAD 組128 例。SAD 組超重、年齡≥60 歲、吸煙史、塵螨過敏、變應(yīng)性鼻炎、特應(yīng)性皮炎、ACT評(píng)分＜20分、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)哮喘、依從性較差、近1 年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、哮喘無臨床緩解期比例高于非SAD 組（P＜0.05），見表1。

2.2 2 組肺功能指標(biāo)比較 SAD 組FEV1/FVC＜0.7、FEV1/pre%＜80%比例高于非SAD 組，F(xiàn)EF50%、FEF75%、FEF25%-75%、FEV1、FVC、FEV1/FVC 及FEV1%pred水平低于非SAD組（P＜0.01），見表2。

Tab.2 Comparison of pulmonary function indexes between two groups表2 2組患者肺功能指標(biāo)比較

2.3 支氣管哮喘SAD 的影響因素分析 將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)進(jìn)行共線性診斷，肺功能指標(biāo)間存在線性關(guān)系，其余指標(biāo)間不存在多重線性關(guān)系，方差膨脹因子VIF均＜5。將不存在多重線性關(guān)系的指標(biāo)納入多因素Logistic回歸分析，以是否存在SAD為因變量（否=0，是=1），將超重、變應(yīng)性鼻炎、近1年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、吸煙史及哮喘無臨床緩解期（否=0，是=1）為協(xié)變量，采用逐步向前法篩選變量，變量保留和剔除的標(biāo)準(zhǔn)分別為α=0.05和α=0.20。結(jié)果顯示，超重、變應(yīng)性鼻炎、哮喘無臨床緩解期、近1年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、吸煙史是SAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。

Tab.3 Analysis of risk factors for small airway dysfunction in asthma patients表3 支氣管哮喘患者小氣道功能障礙的影響因素分析

2.4 ROC曲線評(píng)估SAD的預(yù)測(cè)價(jià)值 分別將超重、變應(yīng)性鼻炎、吸煙史、近1 年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、哮喘無臨床緩解期和聯(lián)合預(yù)測(cè)因子為檢驗(yàn)變量構(gòu)建各自ROC 曲線，分析得出各預(yù)測(cè)因素的曲線下面積（AUC）分別為：0.610（95%CI：0.529～0.691）、0.600（95%CI：0.518～0.681）、0.612（95%CI：0.533～0.691）、0.614（95%CI：0.536～0.693）、0.716（95%CI：0.643～0.790），聯(lián)合預(yù)測(cè)因子的AUC 為0.826（95%CI：0.769～0.883），見圖1。

Fig.1 ROC curves of influencing factors of small airway dysfunction in chronic persistent asthma圖1 慢性持續(xù)期哮喘SAD影響因素的ROC曲線

3 討論

SAD 是支氣管哮喘患者的重要臨床特征，小氣道功能異常與哮喘嚴(yán)重程度、哮喘控制密切相關(guān)［2］。本研究顯示超重、吸煙史、哮喘無臨床緩解期、近1年內(nèi)出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、存在變應(yīng)性鼻炎是慢性持續(xù)期哮喘患者SAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并通過建立基于多變量臨床預(yù)測(cè)模型，在臨床中運(yùn)用該模型可預(yù)測(cè)慢性持續(xù)期哮喘患者SAD 可能性，對(duì)提高哮喘患者生存質(zhì)量、及時(shí)調(diào)整治療方案、提示疾病進(jìn)程具有重要意義。

3.1 吸煙與氣道炎癥反應(yīng)及氣道重塑密切相關(guān) Peng 等［10］的一項(xiàng)隊(duì)列研究（1 327 例）顯示吸煙是SAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。張勃等［11］研究發(fā)現(xiàn)吸煙的哮喘患者FEF25%-75%較不吸煙及已戒煙患者顯著下降。上述結(jié)論均與本研究得出吸煙是慢性持續(xù)期哮喘SAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素相符。香煙煙霧進(jìn)入氣道后可損傷氣道上皮細(xì)胞，降低纖毛運(yùn)動(dòng)，增加氣道阻力和腺體分泌，也可引起Th2 反應(yīng)加強(qiáng)，Th1/Th2 功能失衡介導(dǎo)哮喘IgE依賴的速發(fā)變態(tài)反應(yīng)以及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主的慢性氣道炎癥，造成哮喘急性發(fā)作和病情惡化。同時(shí)，香煙煙霧的刺激會(huì)促進(jìn)炎性細(xì)胞分泌白三烯并釋放到氣道中，引起平滑肌異常收縮，黏液分泌增多，促進(jìn)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖，進(jìn)而導(dǎo)致氣道重塑［12］。因此對(duì)于正在吸煙的哮喘患者，應(yīng)及時(shí)給予戒煙指導(dǎo)及監(jiān)督，對(duì)于既往吸煙的哮喘患者也應(yīng)密切隨訪其小氣道功能。

3.2 超重可能通過全身性炎癥反應(yīng)影響小氣道功能 Mineeva 等［13］發(fā)現(xiàn)支氣管哮喘伴肥胖患者FEV1、FEV1/FVC、FEF75%、FEF50%、FEF25%、FEF25%-75%均顯著降低。Abdo等［2］基于結(jié)構(gòu)方程模型分析顯示肥胖是SAD 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，肥胖可影響小氣道功能和身體活動(dòng)，對(duì)哮喘控制造成直接影響。一方面，超重和肥胖由于脂肪堆積的機(jī)械作用，造成氣道阻力增大，導(dǎo)致患者肺容量降低以及肺功能下降［14］。另一方面，超重會(huì)導(dǎo)致全身慢性炎癥狀態(tài)，并誘發(fā)促炎因子過度表達(dá)，導(dǎo)致哮喘患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的氣道炎癥反應(yīng)，間接導(dǎo)致SAD的發(fā)生［2］。

3.3 急慢性氣道損傷是哮喘SAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素 小氣道是哮喘患者氣道炎癥和氣道重塑的主要部位［15］。哮喘無臨床緩解期提示患者氣道長(zhǎng)期處于慢性炎癥狀態(tài)，而近1 年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作則是急性炎癥對(duì)氣道的損傷，氣道急慢性損傷會(huì)破壞氣道上皮細(xì)胞的正常結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致氣道重塑，加重哮喘癥狀［16］。本研究顯示哮喘無臨床緩解期、近1 年內(nèi)出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作的哮喘患者SAD 發(fā)生率更高，臨床診療時(shí)需密切關(guān)注患者有無臨床緩解期及近1年有無哮喘急性發(fā)作，積極控制患者臨床癥狀。

3.4 變應(yīng)性鼻炎與哮喘的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān) 哮喘和變應(yīng)性鼻炎是常見慢性氣道疾病，在臨床中存在疾病重疊［16-17］。一項(xiàng)橫斷面研究（n=57 779）顯示，過敏性鼻炎與哮喘的發(fā)生及病程進(jìn)展有關(guān)［18］。宋駿等［19］研究顯示合并變應(yīng)性鼻炎是哮喘患者出現(xiàn)SAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這也與本研究結(jié)論一致。這可能是由于鼻腔刺激和變應(yīng)性鼻炎通過上調(diào)黏附分子導(dǎo)致全身性氣道炎癥，上呼吸道和下呼吸道相互作用影響所致［20-21］。

目前對(duì)小氣道功能的研究雖然較少，但小氣道疾病在哮喘中非常普遍，對(duì)小氣道功能評(píng)估應(yīng)作為哮喘患者日常管理重要且不可忽視的部分。吸煙史、變應(yīng)性鼻炎、超重、近1年出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作、哮喘無臨床緩解期是慢性持續(xù)期哮喘患者SAD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在早期發(fā)現(xiàn)小氣道異常并及時(shí)優(yōu)化哮喘治療，對(duì)于提高哮喘患者生活水平和癥狀控制具有重要意義。本研究樣本量較少，今后將繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，為臨床提供更可靠循證依據(jù)，關(guān)注SAD對(duì)慢性持續(xù)期哮喘患者遠(yuǎn)期效應(yīng)。