環索奈德通過靶向HIV-1衣殼蛋白六聚體調節其體外裝配

張 莉,張大為,包小峰

(1.南通大學 藥學院,南通 226001; 2.江蘇理工學院 生物信息與醫藥工程研究所,常州 213001)

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)的病原體為人類免疫缺陷病毒1型(human immunodeficiency virus 1,HIV-1)[1]。在臨床上使用“高效抗逆轉錄療法”(即俗稱的雞尾酒療法)治療艾滋病,已經取得巨大成功,甚至已經將該病逆轉為一種可控的慢性疾病[2]。但是,HIV-1的基因高度可變性和潛伏性,使得病人需要終生服藥,由此帶來的患者依從性、藥物副作用和耐藥性問題,使治療艾滋病的效果明顯降低[3]。因此,針對具有成藥潛力的新靶標,尋找新的抗HIV-1藥物是解決現有問題的關鍵。

HIV-1是逆轉錄病毒,其核心中的蛋白-RNA復合物由衣殼包裹[4]。衣殼由1 500個衣殼蛋白(capsid,CA)單體裝配而成[5]。CA參與HIV-1復制過程中的諸多重要過程,與病毒的復制及感染性密切相關[6]。針對CA設計HIV-1抑制劑已得到廣泛關注,目前已有許多CA抑制劑見諸報道[7-8]。PF74是第一個被報道的CA裝配抑制劑,但因其藥理存在諸多缺陷,未能進入臨床研究[9]。有研究在PF74基礎上經過結構優化得到了活性突出的GS-6207,目前該化合物進入臨床試驗階段[10]。盡管目前尚無CA抑制劑被FDA批準用于臨床,但是已發現的諸多CA抑制劑卻有力地證明了CA是開發抗病毒藥物的有效靶點。

HIV-1 CA單體由兩個結構域,即N端結構域(N-terminal domain,NTD)和C端結構域(C-terminal domains,CTD),以及二者中間的柔性部分組成[11]。已報道的大部分CA裝配調節劑作用于衣殼蛋白的NTD,只有極少的化合物靶向衣殼蛋白的CTD。CAI是一個具有12個殘基(ITFEDLLDYYGP)的多肽。研究發現CAI能結合到CA CTD上一個保守的口袋,導致CA在體外無法完成裝配[12-14]。……