MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分聯(lián)合β2-微球蛋白對肝硬化合并急性腎損傷的預(yù)測價(jià)值

王 朋， 李澤宇， 蔣亞婷， 尚 成， 王 紅

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科， 鄭州 450000

肝硬化失代償期常合并多種并發(fā)癥，肝硬化治療的難點(diǎn)在于對其相關(guān)并發(fā)癥的管理。急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）是肝硬化失代償期的常見并發(fā)癥，病死率較高。肝硬化患者住院期間AKI 的發(fā)生率在20%～50%［1］。AKI通常起病隱匿、病情嚴(yán)重、預(yù)后較差，在肝硬化患者的治療中及時(shí)發(fā)現(xiàn)AKI 并評(píng)估其嚴(yán)重程度十分重要。肌酐是目前評(píng)估腎功能的常用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但肝硬化患者常有大量腹腔積液及利尿劑的使用導(dǎo)致不能及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估腎功能，同時(shí)肌酐水平易受性別、年齡、肌肉含量的影響［2］。終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）評(píng)分、白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）評(píng)分是臨床上常用的評(píng)估肝病嚴(yán)重程度的評(píng)分系統(tǒng)，與多種肝病的預(yù)后具有一定的相關(guān)性。β2-微球蛋白是近年來的研究熱點(diǎn)，是反映腎臟早期損傷的重要指標(biāo)。本研究通過系統(tǒng)回顧的方法，比較肝硬化患者與合并AKI 患者之間MELD 評(píng)分、ALBI 評(píng)分和β2-微球蛋白水平變化情況，探討其臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料和方法

1.1 研究對象 納入2019 年10 月—2022 年10 月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科、感染科就診的肝硬化患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝硬化診斷符合2019 年《肝硬化診治指南》［3］；（2）肝硬化合并AKI 的診斷符合2022 年《美國胃腸病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝硬化合并急性腎損傷的評(píng)估和管理》［4］。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并腎臟基礎(chǔ)疾病，如腎病綜合征、慢性腎功能不全、腎小球腎炎、高血壓性腎病等；（2）既往存在嚴(yán)重心臟、肺臟、腎上腺系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病以及惡性腫瘤患者，存在與本研究疾病無關(guān)的其他系統(tǒng)的急慢性炎癥；（3）妊娠、哺乳期婦女；（4）免疫缺陷患者或應(yīng)用免疫抑制劑患者；（5）近期應(yīng)用過對腎臟有損傷藥物的患者；（6）臨床資料不完整者。

1.2 研究方法 收集納入患者的一般資料和入院后24 h內(nèi)的檢查結(jié)果，同時(shí)進(jìn)行Child-Turcotte-Pugh（CTP）評(píng)分、MELD 評(píng)分、ALBI 評(píng)分，內(nèi)容包括肝性腦病、腹水、白蛋白、膽紅素、凝血酶原延長時(shí)間、肌酐、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、病因。根據(jù)《美國胃腸病協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南：肝硬化合并急性腎損傷的評(píng)估和管理》［4］將肝硬化患者分為AKI 組和非AKI 組，同時(shí)根據(jù)AKI 分期標(biāo)準(zhǔn)將AKI患者分為AKI 1、2、3期。分析MELD評(píng)分、ALBI評(píng)分和β2-微球蛋白在不同組別之間的差異，探討MELD 評(píng)分、ALBI 評(píng)分和β2-微球蛋白水平變化對肝硬化合并AKI的預(yù)測價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitheyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征曲線（ROC曲線）評(píng)估各參數(shù)的診斷價(jià)值，計(jì)算曲線下面積（AUC）、敏感度、特異度、截?cái)嘀怠<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入258 例肝硬化患者，其中男208例（80.62%），女50例（19.38%），男性占比明顯高于女性。根據(jù)是否合并AKI分為AKI組（117例，45.35%）和非AKI組（141例，54.65%）。AKI組患者在發(fā)病年齡、合并肝性腦病、合并自發(fā)性腹膜炎以及病死率上明顯高于非AKI組，在住院時(shí)間上低于非AKI組。兩組患者在肝硬化病因、是否合并腹腔積液、消化道出血以及其他部位感染方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

表1 兩組患者基本臨床資料的比較Table 1 Comparison of basic clinical data of study subjects

2.2 是否合并AKI 患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不同評(píng)分系統(tǒng)的比較 AKI 組患者肌酐、β2-微球蛋白、CTP 評(píng)分、ALBI 評(píng)分、MELD 評(píng)分均大于非AKI 組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05）（表2）。

表2 AKI組和非AKI組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不同評(píng)分系統(tǒng)比較Table 2 Comparison of laboratory indexes and different scoring systems between AKI group and non-AKI group

2.3 不同腎損傷分期患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不同評(píng)分系統(tǒng)比較 隨著腎損傷程度加重，AKI 1、2、3 期患者的肌酐、β2-微球蛋白、MELD 評(píng)分逐漸升高，而ALBI 評(píng)分在AKI 2 期患者中分值最低，3 期患者中分值最高。除CTP 評(píng)分外其余指標(biāo)各組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值均<0.05）（表3）。

表3 不同腎損傷分期患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及不同評(píng)分系統(tǒng)比較Table 3 Comparison of laboratory indexes and different scoring systems in patients with different stages of renal injury

2.4 各項(xiàng)指標(biāo)對肝硬化合并AKI 的診斷效能 以AKI 1 期患者為試驗(yàn)組，肝硬化未合并AKI 患者為對照組，通過繪制ROC 曲線分析各指標(biāo)對肝硬化合并AKI 的診斷價(jià)值（圖1），結(jié)果顯示，ALBI 評(píng)分、MELD評(píng)分和β2-微球蛋白聯(lián)合檢測對肝硬化合并AKI 的AUC優(yōu)于ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分、β2-微球蛋白兩兩組合以及單一指標(biāo)，同時(shí)也優(yōu)于肌酐（表4）。

圖1 各指標(biāo)預(yù)測AKI的ROC曲線Figure 1 ROC curve of each indicator predicting acute kidney injury

表4 各指標(biāo)診斷效能比較Table 4 Diagnostic efficiency of each index

3 討論

AKI 是肝硬化失代償期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有研究［5］指出肝硬化失代償期合并AKI 的患者較未出現(xiàn)AKI 患者30 天病死率增加10 倍。目前診斷AKI 主要依靠肌酐和尿量的變化，但腎損傷早期肌酐變化通常不太明顯，具有一定的滯后性，另外肝硬化患者通常存在營養(yǎng)不良、肌肉萎縮，這些均會(huì)影響肌酐測量［6］，因此單純依靠肌酐水平不能及時(shí)準(zhǔn)確地評(píng)估腎臟情況，而肝硬化合并AKI 的早期診斷和治療極其重要，可顯著降低患者病死率。研究人員也在不斷的尋找各種新型的生物標(biāo)志物，例如中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白、腎損傷分子-1、肝型脂肪酸結(jié)合蛋白、IL-18等［7］，但這些檢查指標(biāo)暫未在臨床大規(guī)模推廣。

β2-微球蛋白是一種小分子多肽，存在于大多數(shù)有核細(xì)胞表面和體液中，包括血清、尿液和滑膜液。大部分β2-微球蛋白經(jīng)腎小球?yàn)V過隨后被腎小管重吸收和分解，腎臟外的破壞和清除幾乎可以忽略不計(jì)［8］。健康人群血清中β2-微球蛋白含量很低，當(dāng)腎小球或腎小管損傷時(shí)，血尿β2-微球蛋白濃度均會(huì)顯著升高，是反映腎臟早期損傷的敏感指標(biāo)。與肌酐不同，β2-微球蛋白表達(dá)水平不受食物等因素影響。研究［9］發(fā)現(xiàn)，β2-微球蛋白在健康人、肝硬化患者、肝腎綜合征患者中存在明顯差異，可作為亞臨床肝腎綜合征的生物學(xué)檢測指標(biāo)。Wang等［10］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)小鼠腎小管損傷，發(fā)現(xiàn)腎小管損傷小鼠血清β2-微球蛋白水平顯著升高。Wang等［11］的一項(xiàng)前瞻性研究表明，β2-微球蛋白與腦出血后AKI的發(fā)生具有顯著相關(guān)性，且腎損傷組患者β2-微球蛋白水平明顯高于非腎損傷組。本研究發(fā)現(xiàn)β2-微球蛋白對肝硬化合并AKI具有較好的預(yù)測能力，且腎損傷程度越重，β2-微球蛋白表達(dá)水平越高，其AUC 為0.819，敏感度74.4%，特異度90.8%，優(yōu)于肌酐。由于β2-微球蛋白可受腫瘤、免疫因素的影響，因此聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)準(zhǔn)確性更高［12］，本研究結(jié)果也顯示β2-微球蛋白與ALBI 評(píng)分、MELD評(píng)分聯(lián)合檢測較單一指標(biāo)診斷效能更佳。

MELD 評(píng)分與各種肝病預(yù)后相關(guān)，美國將其作為肝源分配系統(tǒng)評(píng)分，預(yù)測終末期肝病患者移植前病情的嚴(yán)重程度［13］。MELD評(píng)分包含肌酐、膽紅素、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值、病因四項(xiàng)指標(biāo)，MELD評(píng)分結(jié)合了腎功能指標(biāo)，考慮了AKI與終末期肝病預(yù)后的相關(guān)性，對于肝硬化并發(fā)AKI 具有一定的預(yù)測價(jià)值，相對于CTP 評(píng)分，MELD評(píng)分更加客觀、準(zhǔn)確［14］。Lins等［15］研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)MELD 評(píng)分評(píng)估后的肝移植患者術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于未經(jīng)MELD 評(píng)分評(píng)估的患者。葉一農(nóng)等［16］研究表明MELD 評(píng)分與肝腎綜合征的發(fā)生呈正相關(guān)。尹偉等［17］的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，MELD 評(píng)分是肝硬化患者并發(fā)AKI 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Johnson 等［18］于2015年分析了日本1 313例肝細(xì)胞癌患者的生存資料后，建立了一種新的肝功能評(píng)分系統(tǒng)即ALBI 評(píng)分，ALBI 評(píng)分系統(tǒng)不僅可以預(yù)測肝細(xì)胞癌患者的預(yù)后情況，在其他多種肝病如病毒性肝炎、肝硬化、原發(fā)性膽汁性膽管炎中也具有很好的評(píng)估價(jià)值［19］。關(guān)于ALBI預(yù)測AKI發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)目前缺乏系統(tǒng)性驗(yàn)證，ALBI評(píng)分包含白蛋白和膽紅素兩項(xiàng)指標(biāo)，肝硬化失代償期膽紅素代謝障礙，體內(nèi)膽紅素濃度升高，腎小管內(nèi)膽紅素蓄積，促使腎小管上皮細(xì)胞變性壞死［20］。本研究結(jié)果顯示，ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分對肝硬化合并AKI具有一定的預(yù)測價(jià)值，AKI組患者ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分均高于非AKI 組患者，且MELD 評(píng)分與腎損傷嚴(yán)重程度顯示一定的相關(guān)性，但其敏感度、特異度相對低于肌酐。

β2-微球蛋白和ALBI評(píng)分、MELD評(píng)分所包含指標(biāo)都是臨床上較易獲取的指標(biāo)，在一定程度上可以反映肝臟和腎臟的儲(chǔ)備功能。β2-微球蛋白、MELD 評(píng)分與肝硬化合并AKI的嚴(yán)重程度相關(guān)。β2-微球蛋白、ALBI評(píng)分、MELD 評(píng)分三者聯(lián)合檢測相對于兩兩組合或單一指標(biāo)具有更好的診斷價(jià)值，可以幫助臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)腎損傷的存在并給予對癥治療。但本研究為單中心的回顧性研究，樣本量相對偏少，部分患者入院前已在其他醫(yī)院治療，所以部分患者入院時(shí)一般情況可能較重，造成了一定程度上選擇的偏倚，未來需要多中心的、更大樣本量的前瞻性研究來進(jìn)行驗(yàn)證。

倫理學(xué)聲明：本研究方案由鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，批號(hào)：2023-KY-0440-002。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：王朋負(fù)責(zé)課題設(shè)計(jì)，資料分析，撰寫論文；李澤宇、蔣亞婷、尚成參與收集數(shù)據(jù)，修改論文；王紅負(fù)責(zé)擬定寫作思路，指導(dǎo)撰寫文章并最后定稿。