胸中下段食管癌放療計劃中使用廣義等效均勻劑量進行優化的劑量學分析

曾華驅，張慧，吳齊兵

1.安徽醫科大學 生物醫學工程學院，安徽 合肥 230032；2.高州市人民醫院 放療中心，廣東 茂名 525200；3.中國科學技術大學附屬第一醫院 腫瘤放療科，安徽 合肥 230032；4.安徽醫科大學第一附屬醫院 放療科，安徽 合肥 230032

引言

放射治療在腫瘤治療中扮演著越來越重要的角色，腫瘤放射治療的目標是盡可能提高靶區劑量的同時降低周圍正常組織的受照射劑量。目前市場上流行的放射治療計劃系統如瓦里安的Eclipse、醫科達的Monaco、RaySearch 公司的Raystation 和聯影的計劃系統都具備了廣義等效均勻劑量（Generalized Equivalent Uniform Dose，gEUD）優化功能，已有不少文獻對基于劑量體積（Dose Volume，DV）目標結合廣義等效均勻劑量目標優化與單獨使用劑量體積目標優化進行了比較[1-6]，發現DV 與gEUD 聯合優化在滿足靶區劑量要求的同時可以更有效減少正常組織受照射劑量。Widesott 等[7]在前列腺癌和頭頸部癌調強計劃中使用gEUD 的優化參數a=1 進行優化，獲得了很好的劑量分布，但沒有改變a的值。關于改變廣義等效均勻劑量優化參數a的值對危及器官受照射劑量產生的影響報道極少，理論上a=1時相當于使用劑量體積目標中的平均劑量參數優化。鑒于此，本次研究以胸中下段食管癌為例，探究a的不同值對食管癌容積調強（Volumetric Modulated Arc Therapy，VMAT）放射治療計劃危及器官劑量分布產生的影響，并研究采用a=1 時的計劃優化效果與使用劑量體積目標中的平均劑量進行優化是否相同，以便更好地應用于臨床。

1 材料與方法

1.1 廣義等效均勻劑量

EUD 的概念由Niemierko 于1997 年提出，為報告不均勻的腫瘤劑量分布提供了一個單一的度量標準。它被定義為均勻劑量，如果與感興趣的非均勻劑量分布在相同的照射次數時，產生相同的放射生物學效應。為了將EUD 的概念擴展到正常組織，Niemierko[8]提出了一個稱為廣義等效均勻劑量的概念：

1.2 靶區劑量評價參數

對于靶區，采用適形性指數（Conformity Index，CI）和均勻性指數（Homogeneity Index，HI）進行評價。其中[9]，Visodose表示實際處方劑量包饒的體積，VPTV表示靶區PTV的體積，CI越接近1表示適形性越好。[10]，Dx%表示x%的靶區體積接受的劑量大小，HI越接近0表示劑量分布越均勻。

1.3 患者選取與計劃設計

選取胸中下段食管癌患者16 例為研究對象，經CT 模擬定位機進行掃描后將圖像傳到Eclipse 計劃系統，由同一醫師結合患者的MR 影像，病理特點，臨床表現等勾畫腫瘤靶區，其中PGtv 的總劑量為56～66 Gy，PGtvnd 的總劑量為60～64 Gy，PCTV1的總劑量為52～60 Gy，PCTV2的總劑量為40～50 Gy，次數為25～32 次。每位患者的計劃都采用雙弧容積旋轉調強技術，雙弧分別是機架逆時針從179°到181°，準直器角度為10°，然后是機架順時針從181°到179°，準直器350°，使用6 MV 光子束，最大劑量率為600 MU/min，單單采用劑量體積目標函數進行優化的計劃命名為DV；在DV 的基礎上給心臟添加a=1，全肺a=1，脊髓a=20 進行優化，命名為DV_a1；在DV 的基礎上給心臟和全肺添加mean 目標參數，脊髓a=20 進行優化，并命名為DV_mean；在DV 的基礎上給心臟添加a=1，全肺a=0.1，脊髓a=20 進行優化，命名為DV_a0.1；在DV 的基礎上給心臟添加a=3，全肺a=3，脊髓a=20進行優化，命名為DV_a3；在DV 的基礎上給心臟添加a=1，全肺a=1，脊髓a=40 的目標函數進行優化，命名為DV_a40。所有計劃的靶區劑量要求達到處方劑量的體積≥95% 靶區體積，靶區大于處方劑量的107%的體積不超過2%。脊髓的最大劑量Dmax≤45 Gy，全肺的V5＜65%、V10＜45%、V20＜30%、V30＜25%、平均劑量Dmean＜18 Gy、心臟的V30＜50%、V45＜35%，平均劑量Dmean＜26 Gy（Vx表示感興趣區域接受了xGy 劑量所占的百分比體積）。

1.4 計劃比較與統計方法

對于全肺的V5、V10、V20、V30和Dmean，通過計劃DV、DV_a0.1、DV_a1、DV_a3 和DV_mean 進行多重比較。對于心臟的V30、V40和Dmean和靶區PGtv 的CI和HI，通過計劃DV、DV_a1、DV_a3 和DV_mean 進行多重比較。對于脊髓的Dmax，通過計劃DV、DV_a1、DV_a40 進行多重比較。利用SPSS 24.0 采用多相關樣本非參數弗里德曼（Friedman）檢驗比較計劃組間的差異。如果計劃組間存在顯著差異，則再次使用FriedmanM檢驗來對計劃組中的計劃進行成對比較。計量資料以M[P25，P75]表示，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 靶區CI和HI比較

計 劃 DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean 的靶區 CI和 HI 參數及各計劃間 HI 的成對比較結果如表1 所示。

表1 計劃DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean的靶區CI和HI比較{M[P25，P75]}

從表1 可以看出，DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean的靶區CI 差異不顯著（P=0.781），靶區HI 有顯著性差異（P＜0.001），經多重成對比較發現DV 和DV_a1、DV_a1和DV_mean、DV_mean 和DV_a3 之間差異都沒有顯著性（P分別為0.082，0.082，1.000）。DV 和DV_mean 之間、DV 和DV_a3 之間、DV_a1 和DV_a3 之間差異都具有顯著性，P值均＜0.05。

2.2 危及器官的劑量學比較

1 例患者的不同計劃間同一層面CT 的等劑量曲線分布如圖1 所示，白色、橙色、紫色、黃色線、粉紅色、淡綠色、紅色分別表示500、1000、2000、3000、5000、6600、7260 cGy 等劑量線。圖1a～e 分別表示計劃DV、DV_a0.1、DV_a3、DV_mean、DV_a1。從圖中可以看出，對于500 cGy 等劑量線，計劃DV_a0.1 包饒的范圍最小，對于3000 cGy 等劑量線，計劃DV_a3 包饒的范圍最小，對于5000 cGy 和6600 cGy 等劑量線，DV_a3 相對其他計劃內縮。表明參數a=0.1 時可以有效降低危及器官低劑量如500 cGy 照射范圍，參數a=3 時可以降低危及器官高劑量如3000 cGy 照射范圍。不同計劃間的全肺、心臟的劑量如表2～3 所示。

圖1 1例患者的不同計劃間同一層面CT的等劑量曲線分布

表2 不同計劃的心臟和全肺的劑量分布{M[P25，P75]}

表3 計劃DV、DV_a0.1、DV_a1、DV_a3、DV_mean對全肺和心臟劑量成對比較

2.2.1 全肺

對于V5，計劃DV_a0.1 比DV、DV_mean、DV_a3都顯著降低（P＜0.05），與DV_a1 比較無顯著性差異（P=0.073），但也較DV_a1 更低。對于V20，DV_a3 和DV_a1、DV_a3 和DV_mean、DV_a1 和DV_mean 之間差異不顯著（P值分別為1.000、1.000、1.000），但都比DV 和DV_a0.1 顯著降低（P＜0.05）。對于V30，DV_a3比DV_a1、DV_mean、DV、DV_a0.1 顯著降低（P＜0.05）；對于平均劑量Dmean，DV_a1 與DV_mean 沒有顯著性差異（P=0.189），但DV_a1 比DV_mean 低。

2.2.2 心臟

對于V30，DV 與DV_a1、DV 與DV_mean、DV_a1與DV_mean 之間沒有顯著性差異（P=0.792、0.331、1.000）；DV_a3 比DV 顯著降低（P=0.001），與DV_a1、DV_mean 之間沒有顯著性差異（P=0.450、0.171）。對于V40，DV_a3 比DV_a1、DV、DV_mean 都顯著降低（P＜0.001、P＜0.001、P＜0.001）。對于平均劑量，DV_a1 與DV_mean 無顯著性差異（P=1.000）。

2.2.3 脊髓

計劃DV、DV_a1、DV_a40 的脊髓最大劑量分別為3195.1[2987.3，3752.5]、2779.0[2551.3，3242.4]、2690.0[2453.3，3119.5] Gy，且組間比較具有顯著性差異（P＜0.001），DV 與DV_a1、DV_a1 與DV_a40、DV與DV_a40 之間均有顯著性差異（P=0.014、P=0.014、P＜0.001）。其中DV_a40 降低最顯著（P＜0.05）。

3 討論

2022 年2 月，國家癌癥中心發布的最新一期全國癌癥統計數據顯示中國2016 年新增癌癥病例406.4 萬，其中食管癌新增25.3 萬，排在第六位[11]。Martini 等[12]證實了采用VMAT 技術治療鱗狀細胞型和腺型食管癌的可行性，表明VMAT 技術在靶區覆蓋和正常組織保護方面具有溫和的毒性特征和穩健的劑量學結果。本文以DV 計劃為基礎，然后在優化中給危及器官添加upper gEUD 目標函數，將優化劑量目標設置為DV 計劃顯示的實際劑量的0.8 倍，優化權重設置與DV 相同，研究不同參數a值對食管癌容積調強放射治療計劃劑量分布產生的影響。結果發現DV、DV_a1、DV_a3、DV_mean計劃在靶區CI 的差異沒有顯著性（P=0.781＞0.05），但在HI 方面DV 比DV_a3、DV_mean 都要好（P＜0.001），與DV_a1 差異雖不顯著（P=0.082），但也較DV_a1 更好；DV_a3 在所有計劃中表現最差。心臟和肺毒性在食管癌放射治療中非常重要，這些晚期毒性甚至可能是致命的。因此，食管癌放療中對心臟和肺的保護顯得尤其重要。Asakura 等[13]指出在食管癌放射治療中，雙肺的V20＞37% 是一個容易導致發生放射性肺炎的危險因素。Tucker 等[14]報道在食管癌放療中雙肺的V5和平均劑量是放射性肺炎的危險因素。Tonison 等[15]的數據表明，在接受調強放療的食管癌患者中，放化療后出現癥狀性放射性肺炎的發生率較低。然而，應努力保持雙肺V20低于23%，尤其對已有肺部疾病的患者應特別謹慎。馮勤付等[16]指出為了保護肺功能，評價放療計劃時，應遵循寧愿小體積肺高劑量，不要大體積低劑量肺照射的原則，即使犧牲一些適形度，也要做到肺照射體積每1%之爭，而且把目前使用的肺劑量體積直方圖（Dose Volume Histogram，DVH）參數只作為不可逾越和須遠離的警戒線。本次研究發現DV_a0.1 在雙肺V5相對于DV、DV_mean、DV_a3 都顯著降低（P＜0.05），與DV_a1 差異雖然沒有顯著性（P=0.073），但結果顯示較DV_a1 降低。所以如果想降低肺的V5，可以設置gEUD 的優化參數a=0.1。對于肺V20，DV_a3、DV_a1、DV_mean 兩兩之間差異沒有顯著性，但三者都比計劃DV_a0.1 和DV 顯著降低。對于肺V30，DV_a3 比其他計劃都顯著降低（P＜0.05），對于肺的平均劑量，計劃DV 最高，計劃DV_a1 最低，雖然DV_a1 與DV_mean 在肺平均劑量上沒有顯著性差異。但實際DV_a1 的肺平均劑量比DV_mean 要低。要想減少雙肺的低劑量受照射體積如V5，可以使用參數a=0.1，要想降低V20，可以使用a=1 或a=3，要想降低V30，可以使用a=3，此時計劃的靶區HI 會顯著變差。想降低平均劑量，使用a=1。Wei 等[17]指出食管癌放化療后心臟的V30＜46%和Dmean＜26 Gy 與心臟積液潴留有關。Ogino 等[18]研究發現心包積液的發生與心臟和心包的大范圍輻射劑量有關，同時放化療的食管癌患者為了避免癥狀性的心包積液應使心包的V50≤17%。Pao 等[19]證明，V30＞33%和Dmean＞20 Gy 與食管癌調強放療中所有級別的心包積液顯著相關。在他們的研究中，V30＞65%和V40＞55%是3 級或以上心包積液的重要預測因素。Vo?mik 等[20]指出現代放射治療技術的使用如VMAT，質子和碳離子放療技術的使用有望降低心臟毒性的風險。而本次研究發現對于心臟的V30，DV_a3最低，但與DV_a1、DV_mean 無顯著性差異（P=0.171和P=0.450），DV 最高。計劃DV_a3 相對于DV、DV_a1、DV_mean 可顯著降低心臟的V40（P＜0.001），而DV、DV_a1、DV_mean 三者互相之間對于心臟V40沒有顯著的差異（P＜0.05）。DV_a1 與DV_mean 在心臟的平均劑量雖沒有顯著性差異（P＞0.05），但DV_a1要比DV_mean 低。放射治療中脊髓的最大劑量應控制在45 Gy 以下[21]，這樣可以有效降低如疼痛、感覺異常、感覺缺陷等脊髓病的發生。本次研究發現給脊髓添加a=40 的優化目標相比于a=20 或單單使用劑量體積目標優化可以使其的最大受照射劑量大大降低（P＜0.001）。臨床上應根據DVH 曲線的形狀、靶區幾何以及靶區和危及器官的相互位置來確定a值，過大的a值可能降低靶區覆蓋率。

綜上所述，在基于劑量體積目標的基礎上添加gEUD 優化目標可以在保證靶區覆蓋的同時顯著降低危及器官受照射劑量。gEUD 優化目標參數a的不同取值可以實現不同程度的危及器官保護，理論上gEUD 優化目標參數a=1 時與利用劑量體積目標添加平均劑量函數優化相同。本次研究發現兩者在降低危及器官的平均劑量時雖沒有顯著性差異，但使用a=1 的目標優化往往比添加平均劑量函數優化更能降低器官的平均劑量。在優化中同時添加不同的a值能否同時降低不同大小劑量的體積仍有待研究，不同的a值對正常組織并發癥發生概率也有待進一步研究。