孕晚期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平與不良妊娠結局的關系研究

趙茹，韓晨，黃澤宇，王茜，胡君，葛智娟，畢艷，沈山梅，*

1.210003 江蘇省南京市，南京醫科大學鼓樓臨床醫學院內分泌科

2.210003 江蘇省南京市，南京大學醫學院附屬鼓樓醫院內分泌科

3.214121 江蘇省無錫市，華東療養院健康管理科

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產物。生理水平的血清尿酸在抗氧化、延緩認知衰退等方面發揮積極作用［1-2］，而過高濃度的血清尿酸水平與糖尿病、心腦血管疾病等的發生相關［3-4］。不良妊娠結局是指妊娠、分娩相關并發癥對孕產婦和胎兒近期與遠期的影響［5-6］，嚴重危害母嬰身心健康，給家庭及社會帶來了沉重的負擔，因此盡早識別不良妊娠結局的危險因素有利于及時干預、治療，促進優生優育。研究表明，孕期血清尿酸代謝紊亂可參與子癇前期、妊娠期糖尿病、胎兒生長受限等不良妊娠結局的發生、發展［7-8］。血清尿酸代謝紊亂可介導血管內皮細胞氧化應激損傷，阻礙胎盤營養物質轉運，影響胎兒生長發育［9-10］。血清尿酸的代謝受飲食習慣及腎臟功能等因素影響，因此，血清尿酸/肌酐可降低腎功能的干擾，更穩定地反映機體血清尿酸水平［11］。既往研究報道，血清尿酸/肌酐在代謝綜合征、高血壓、慢性腎臟病等方面有預測作用［11-13］，然而，少有研究比較血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不良妊娠結局中的預測價值，涉及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結局的研究也鮮有報道。鑒于此，本研究旨在分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐與不良妊娠結局的相關性，并比較兩者對不良妊娠結局的預測能力，為降低不良妊娠結局發生風險、改善母嬰預后提供臨床依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2015—2022 年于南京大學醫學院附屬鼓樓醫院常規產檢及生產的單胎活產孕婦743 例為研究對象。根據是否發生不良妊娠結局，將孕婦分為正常組344 例和不良結局組399 例。排除標準：（1）合并肝功能或腎功能不全者；（2）合并血液系統、免疫系統疾病及凝血功能障礙者；（3）合并肺臟、心臟、腫瘤及肝臟等嚴重疾病者；（4）合并胎盤位置及功能異常者；（5）患有精神病者；（6）病例數據資料記錄不全者。本研究已通過南京大學醫學院附屬鼓樓醫院倫理委員會批準（2019-284-01），入組對象均簽署知情同意書。

1.2 相關定義及標準

1.2.1 不良妊娠結局為一泛指名詞，是指妊娠、分娩相關并發癥對孕產婦和胎兒近期與遠期的影響［5-6］，本文納入的不良妊娠結局包括：子癇前期、剖宮產、早產、宮內生長受限、巨大兒、低體質量兒、大于胎齡兒、小于胎齡兒。

1.2.2 子癇前期：高血壓［收縮壓≥140 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），舒張壓≥90 mmHg，2 次測量間隔≥4 h］和蛋白尿，或無蛋白尿，但妊娠20 周后出現終末器官功能障礙［14］；早產：胎齡＜37 周時分娩［15］；低體質量兒：出生體質量＜2 500 g［16］；巨大兒：為出生體質量＞4 000 g［17］；大于胎齡兒：出生體質量≥給定胎齡的第90 百分位數［18］；小于胎齡兒：出生體質量≤給定胎齡的第10 百分位數［19］。

1.3 數據收集

從南京大學醫學院附屬鼓樓醫院電子病歷系統收集相關信息，包括孕婦年齡、BMI（臨產前體質量/身高2）、月經史、孕產史、既往病史、孕24～28 周葡萄糖耐量試驗（OGTT）血糖結果及孕28～32 周血清尿酸、血脂和肝腎功能。

1.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐水平分層

以四分位數將血清尿酸水平分為：Q1（＜257 μmol/L）、Q2（257～359 μmol/L）、Q3（＞359 μmol/L）；以四分位數將血清尿酸/肌酐水平分為：q1（＜5.88）、q2（5.88～7.94）、q3（＞7.94）。

1.5 統計學方法

使用SPSS 26.0 軟件進行統計學分析。符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t 檢驗；不符合正態分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗；計數資料以相對數表示。采用多因素Logistic 回歸分析血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平與不良妊娠結局的相關性。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組孕婦基線資料比較

兩組孕婦血清肌酐、丙氨酸氨基轉移酶、天冬氨酸氨基轉移酶、空腹血糖、1 h 血糖、2 h 血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不良結局組孕婦年齡、BMI、血清尿酸、血清尿酸/肌酐、三酰甘油高于正常組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組孕婦基線資料比較［M（P25，P75）］Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of pregnant women

2.2 孕婦不良妊娠結局分析

不良結局組399 例孕婦中剖宮產305 例（76.4%）、子癇前期107 例（26.8%）、早產70 例（17.5%）、宮內生長受限29 例（7.2%）、巨大兒57 例（14.2%）、低體質量兒26 例（6.5%）、大于胎齡兒48 例（12.0%）、小于胎齡兒34 例（8.5%）。

2.3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐對不良妊娠結局影響的多因素Logistic 回歸分析

分別以是否發生各不良妊娠結局（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸（賦值：Q1=1，Q2=2，Q3=3）、血清尿酸/肌酐（賦值：q1=1，q2=2，q3=3）為自變量進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平時子癇前期、宮內生長受限的發生風險增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平時子癇前期的發生風險增加，q3 水平時早產、宮內生長受限的發生風險增加，而q3 水平時巨大兒、大于胎齡兒的發生風險降低（P＜0.05），見表2。

2.4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產的影響

根據孕婦的中位年齡，將孕婦分為年齡＜30 歲亞組（341 例）及年齡≥30 歲亞組（402 例）。分別以是否發生子癇前期、早產（賦值：是=1，否=2）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同年齡亞組孕婦進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在兩個年齡亞組中子癇前期的發生風險均增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在年齡≥30 歲孕婦中子癇前期的發生風險增加（P＜0.05），見表3。

表3 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同年齡亞組對子癇前期、早產的影響Table 3 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different age subgroups

2.5 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產次組對子癇前期、早產的影響

根據既往孕產次情況，將孕婦分為初產婦亞組（539例）及經產婦亞組（194 例）。分別以是否發生子癇前期、早產（賦值同上）為因變量，以不同四分位血清尿酸、血清尿酸/肌酐（賦值同上）為自變量對不同孕產次亞組孕婦進行多因素Logistic 回歸分析。校正混雜因素后結果顯示，與Q1 水平血清尿酸相比，Q3 水平在初產婦中子癇前期的發生風險增加（P＜0.05）；與q1 水平血清尿酸/肌酐相比，q2、q3 水平在初產婦中子癇前期的發生風險增加，q3 水平在初產婦中早產的發生風險增加（P＜0.05），見表4。

表4 血清尿酸、血清尿酸/肌酐在不同孕產次亞組對子癇前期、早產的影響Table 4 Effects of serum uric acid and serum uric acid/creatinine ratio on preeclampsia and preterm birth in different subgroups of pregnancies and deliveries

3 討論

尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產物，高水平血清尿酸與母嬰不良預后相關。由于妊娠期特殊的代謝狀態，血清尿酸呈動態變化，孕早期雌激素水平升高、腎血流量和腎小球濾過率增加，促進尿酸排泄，血清尿酸水平較孕前下降；至孕中、晚期，隨著腎臟清除尿酸的能力降低、胎盤的成熟及胎兒發育，可致血清尿酸水平逐漸回升［20-21］。由于血清尿酸水平受腎臟功能、飲食攝入等因素影響，血清尿酸/肌酐可標準化腎功能，更穩定地反映機體尿酸水平［11］，然而血清尿酸/肌酐是否能排除飲食因素的影響，尚未見到大樣本研究報道。有研究發現，血清尿酸/肌酐在新生兒不良預后、非酒精性脂肪肝、慢性腎臟病等方面有預測價值，但較少涉及不良妊娠結局［13，22］。

本研究同時將血清尿酸、血清尿酸/肌酐納入分析，并比較兩者與不良妊娠結局的相關性。本研究發現，與血清尿酸相比，血清尿酸/肌酐與更多不良妊娠結局相關，臨床工作中可重視血清尿酸/肌酐的預測作用。本研究結果顯示，高水平血清尿酸時子癇前期、宮內生長受限的發生風險增加；高水平血清尿酸/肌酐時子癇前期、早產、宮內生長受限的發生風險增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發生風險降低。

有研究報道，孕婦血清尿酸水平升高與子癇前期發病率的增加有相關性［23-25］，且可評估病情嚴重程度［26］，本研究結果與之一致。可能與尿酸代謝紊亂引起的血管內皮細胞氧化應激損傷、血管舒縮調節功能失調等有關。也有學者認為，血清尿酸可能通過激活腺苷脫氨酶、白介素1β、腫瘤壞死因子α 和核因子κB 等炎癥因子，參與子癇前期的發生、發展［27-28］。本研究顯示，高水平血清尿酸/肌酐時早產、胎兒宮內生長受限的發生風險增加，提示高水平血清尿酸誘導的系統性炎癥反應可導致胎盤血流灌注減少、阻礙母胎物質轉運，影響胎兒生長發育［29-31］。既往不乏類似研究提示高水平血清尿酸會限制胎兒生長發育，但通常只分析血清尿酸，較少涉及血清尿酸/肌酐［32］。產婦高齡、基礎疾病、多胎妊娠、胎盤功能異常等均可能影響胎兒生長發育［33-34］，因此，本研究在制訂納入標準及多因素回歸分析中，考慮到并排除以上混雜因素的影響。

目前有關孕婦血清尿酸水平與胎兒體質量的研究尚有爭論。本研究結果顯示，孕婦高水平血清尿酸/肌酐時巨大兒、大于胎齡兒的發生風險降低。AKAHORI 等［35］及HAWKINS 等［36］學者發現，孕婦血清尿酸水平與胎兒出生體質量呈負相關，其機制可能為高水平血清尿酸導致胎盤對氨基酸的攝取減少。另有一項納入11 580名孕婦的研究報道，母體高水平血清尿酸會增加低體質量兒、小于胎齡兒的發生風險，這可能與高水平血清尿酸限制胎兒生長發育有關［37］。而ROTHENBACHER等［38］并未發現孕婦血清尿酸與新生兒體質量之間的關聯，可能是混雜因素及地域差異導致的結果偏差。

為進一步探究血清尿酸對不良結局的影響與孕婦臨床特征的相關性，本研究根據孕婦年齡及孕產次進行分組，結果顯示，在年齡≥30 歲的孕婦或初產婦中，血清尿酸、血清尿酸/肌酐對子癇前期的影響更大；血清尿酸/肌酐對早產的影響主要發生在初產婦中。SHEEN等［39］研究表明，年齡30～54 歲的孕婦在子癇前期和相關不良后果中所占的比例較大。有證據表明，多次剖宮產的孕婦更易出現子癇前期［26］，本研究與之不符，可能與樣本量有限有關。關于血清尿酸對子癇前期、早產的影響與孕婦產次、年齡的關系，目前相關研究甚少，仍需大量研究證實。

本研究存在一定的局限性。首先，單中心的研究對于整體人群的代表性有局限性；其次，缺乏對于孕前BMI、孕期體質量等影響因素的分析，未能全面探究整個孕期血清尿酸的動態變化。后續仍需擴大樣本量進行綜合分析。

綜上所述，高水平血清尿酸時子癇前期、宮內生長受限的發生風險增加；高水平血清尿酸/肌酐時子癇前期、早產、宮內生長受限的發生風險增加，而巨大兒、大于胎齡兒的發生風險降低。孕期血清尿酸及血清尿酸/肌酐水平的升高與母嬰不良妊娠結局相關，在年齡≥30 歲的孕婦或初產婦中更顯著，且血清尿酸/肌酐較血清尿酸能預測更多不良妊娠結局。臨床工作中，重點關注年齡≥30 歲的孕婦或初產婦的血清尿酸/肌酐水平，有利于早期預防和改善母嬰不良妊娠結局。

作者貢獻：趙茹查閱相關文獻、整理研究思路、設計研究方案、負責論文起草；韓晨、黃澤宇、王茜選取研究對象、在電子病歷系統中收集數據；胡君負責數據的統計學分析、表格的繪制與展示；葛智娟提出研究目標、設計研究命題；畢艷負責研究過程的監督管理、指導論文并提供資助；沈山梅負責審核研究結果，指導論文修改，修訂最終版本，并對論文負責。

本文無利益沖突。