精神分裂癥的社區治療獲益：基于長效注射用抗精神病藥物

中華醫學會精神醫學分會精神分裂癥協作組，中華醫學會全科醫學分會，李茜，司天梅

100191 北京市，北京大學第六醫院 北京大學精神衛生研究所 國家衛生健康委員會精神衛生學重點實驗室（北京大學） 國家精神心理疾病臨床醫學研究中心（北京大學第六醫院）

精神分裂癥侵襲了世界近1%的人口，是全球十大致殘原因之一，并且會長期影響患者的社會和職業功能［1］。據統計，2016 年全球精神分裂癥年齡標準化患病率估計為0.28%，我國精神分裂癥的終生患病率最高為0.6%［2-3］。迄今為止，抗精神病藥物是精神分裂癥患者最重要的治療措施，但長期有效地管理精神分裂癥依然面臨著很多問題，尤其是藥物依從性問題，約60%的精神分裂癥患者在首次接受抗精神病藥物治療時即表現出不依從，而隨著病程發展依從性會更差［4］。藥物依從性不良會導致疾病復發風險升高、再入院率增加和較差的長期預后。

WHO 的精神衛生行動計劃和世界精神病學協會（World Psychiatric Association，WPA）強調以社區為基礎的精神衛生服務和管理模式，旨在將心理健康融入社區，例如全球范圍內的精神病院去機構化，并通過提高可及性、可接受性、可負擔性、實用性和可擴展性來促進患者心理健康［5-6］。基于社區的管理模式包括個案管理、強化個案管理、危機干預和主動社區治療等，可以在社區中提供以康復為導向的循證醫療服務，并為精神分裂癥等嚴重精神疾病患者提供長期綜合支持［7］。

在這些社區管理模式中，長效注射用抗精神病藥物是目前治療精神分裂癥的主要策略之一。長效注射用抗精神病藥物的優勢是通過減少給藥頻率來提高患者用藥依從性，同時提供可靠的釋藥系統和穩定的藥代動力學，便于定期監測［8］。長效注射用抗精神病藥物作為治療精神分裂癥及預防復發的重要手段，已獲得國內外眾多指南的推薦，被認為可作為所有精神分裂癥患者的治療選擇，并可用于首發、急性期和難治性精神分裂癥患者［9］。然而，第一代長效注射用抗精神病藥物的錐體外系反應和耐受性差，限制了該類藥物的使用［10］。目前應用廣泛的是第二代長效注射用抗精神病藥物，其中包括棕櫚酸帕利哌酮、棕櫚帕利哌酮酯、阿立哌唑注射液、利培酮注射液、奧氮平注射液。大量數據顯示長效注射用抗精神病藥物可以顯著降低患者再住院風險、延緩復發，而且即使在停藥后，仍能在較長時間內降低復發風險，使其在社區治療中可以發揮更大的價值。近十多年，加拿大、澳大利亞、美國等國家已在社區廣泛使用長效注射用抗精神病藥物，結果顯示可提升患者治療依從性、降低患者暴力行為、降低再入院率、提升患者社會功能。近年來我國陸續進行了一系列社區管理模式的探索，有共識強調了長效注射用抗精神病藥物在社區精神分裂癥管理中的應用［11］。

既往研究多總結了長效注射用抗精神病藥物對精神分裂癥患者的有效性，本文旨在總結精神分裂癥患者在社區康復過程中接受長效注射用抗精神病藥物治療的綜合獲益，除療效及安全性方面，還包括功能康復情況及使用態度等，希望能為我國精神分裂癥社區管理模式的探索提供一定的證據參考，同時也希望能為社區醫生在實踐中應用長效針劑以及未來開展相關研究提供具體的證據支持。

1 長效注射用抗精神病藥物的治療獲益

1.1 長效注射用抗精神病藥物的有效性和安全性

長效注射用抗精神病藥物應用于臨床的時間已超過40 年，期間發表了多項研究對社區精神分裂癥患者接受長效注射用抗精神病藥物與口服抗精神病藥的療效進行比較。

一項研究探討了癸氟哌啶醇和口服利培酮在中國接受社區管理的精神分裂癥患者中的長期療效和安全性［12］。癸氟哌啶醇組患者陽性與陰性癥狀量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）評分優于口服利培酮組（χ2=2.33，P＜0.05），兩組間不良事件發生率比較無顯著差異（χ2=0.31，P=0.58）。提示癸氟哌啶醇對社區精神分裂癥患者的長期療效優于口服利培酮。另一項瑞典的全國性隊列研究表明，16～64 歲的精神分裂癥患者在使用抗精神病藥物時死亡率比未使用抗精神病藥物時低40%以上，相較于同種藥物的口服制劑，長效注射用抗精神病藥物制劑的使用可使死亡風險降低約30%［13］。

利培酮注射液是第二代抗精神病藥的首批長效制劑之一。一項隊列研究顯示，使用利培酮注射液患者的精神病院住院率低于使用口服藥的患者［14］。

一項針對120 例社區管理的精神分裂癥患者的隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）研究表明，棕櫚酸帕利哌酮在改善PANSS 評分方面較對照組更有效（P＜0.05），且體質量沒有發生明顯變化［15］。一項研究對233 例近期確診精神分裂癥的患者和360 例穩定期精神分裂癥患者注射棕櫚酸帕利哌酮治療，并進行為期6個月的隨訪，結果顯示71.4%的近期確診患者和59.2%的穩定期患者PANSS 評分下降≥20%（P＜0.05），39.4%的近期確診患者和24.6%的穩定期患者PANSS評分改善＞50%（P＜0.001）［16］。棕櫚帕利哌酮酯相較于棕櫚酸帕利哌酮，在延長停藥后的復發時間方面更有優勢，且耐受性和安全性類似。在一項RCT 研究中，對PANSS 評分≤75 分的穩定期患者進行6個月的維持期治療，在維持期終點隨機、雙盲分配使用棕櫚帕利哌酮酯和安慰劑，其結果表明，與使用安慰劑的患者相比，使用棕櫚帕利哌酮酯的患者復發時間明顯延后［17］。一項對病情穩定的精神分裂癥患者從使用棕櫚酸帕利哌酮過渡到棕櫚帕利哌酮酯的療效評估研究表明，患者在使用棕櫚酸帕利哌酮穩定后繼續使用棕櫚帕利哌酮酯治療可能更有助于減少精神殘疾，提高生活質量，同時更低的給藥頻率可使血藥濃度更加穩定［18］，且轉為棕櫚帕利哌酮酯治療的患者更愿意參加社會活動，患者及照料者與醫生和護士的溝通質量改善，患者病恥感降低［19］。

阿立哌唑注射液為多巴胺受體部分激動劑，2016—2020 年，幾項鏡像研究和觀察性研究評估了阿立哌唑注射液在精神分裂癥患者中的療效和安全性［20-22］，其可改善PANSS 評分和社會功能，但有部分患者發生了有臨床意義的體質量增加，加拿大的一項前瞻性隊列研究也有類似發現［23］。

1.2 長效注射用抗精神病藥物的用藥依從性

精神分裂癥復發的最大危險因素是治療依從性差。根據丹麥國家臨床循證指南，推薦使用長效注射用抗精神病藥物治療藥物依從性差的精神分裂癥患者［24］。

長效注射用抗精神病藥物與口服抗精神病藥相比，在提高患者用藥依從性方面的巨大優勢，主要體現在患者復發率和再入院率低等方面［12，15，23，25-29］。2020年中國一項納入了80 例社區精神分裂癥患者并進行了長達12 個月的隨訪研究發現，與口服利培酮相比，癸氟哌啶醇治療的患者復發率顯著降低（11.11% 與30.77%，χ2=4.31，P＜0.05）［12］。另一項中國的RCT研究表明，棕櫚酸帕利哌酮組患者的再住院率顯著低于口服抗精神病藥（1.8% 與 38.6%，P＜0.01）［15］。但同時存在部分研究結論不一致，如一項針對14 610 例社區居住的精神分裂癥患者的隊列研究表明，就再住院率而言，長效注射用抗精神病藥物并不優于口服抗精神病藥（27.3% 與 27.3%）［30］。

一項為期10 年的隨訪觀察研究比較了在基于社區的病例管理計劃中接受口服藥治療和長效注射用抗精神病藥物治療的精神分裂癥患者的療效，結果發現，長效注射用抗精神病藥物組患者有更高的治療保留率及更低的再住院率和自殺傾向［31］。一項調查社區藥房中藥劑師管理的長效注射用抗精神病藥物服務對用藥依從性影響的研究中，有78%的患者依從性良好，表明藥劑師提供的基于社區的長效注射用抗精神病藥物服務可有效促進患者的依從性［32］。

1.3 長效注射用抗精神病藥物在社會功能恢復中的作用

精神分裂癥病程多持續終身，涉及思維、情感、認知等方面的損害，造成社會功能下降。即使度過急性期，患者仍可能存在學習和工作能力下降、病恥感、情感淡漠、行為退縮、活動減少、生活懶散、不規律服藥等問題，因此有學者提出使用長效注射用抗精神病藥物用于社區穩定期患者可減輕精神病性癥狀，恢復其社會功能［33］。來自中國的一些研究表明，在社會功能和社區服務參與度方面，長效注射用抗精神病藥物優于口服抗精神病藥［12，15］。一項RCT 研究中，以個人和社會表現量表（Personal and Social Performance Scale，PSP）評分來評價患者社會功能恢復情況，結果顯示棕櫚酸帕利哌酮組患者的PSP 評分在1、3、6 個月均高于口服藥組，說明棕櫚酸帕利哌酮起效更快，治療12 個月后，棕櫚酸帕利哌酮組大部分患者的社會功能進一步改善，除與棕櫚酸帕利哌酮良好的療效和安全性相關外，也可能因用藥頻次減少，使患者擺脫每日服藥的痛苦，減少了周圍人對患者的監督與束縛，給患者創造更多機會發揮自主性，讓其更早、更好地投入工作和生活中。一項國際、多中心、回顧性的研究，納入90 例使用棕櫚酸帕利哌酮治療的精神分裂癥患者，隨訪12 個月，發現與基線時相比，有53.3%患者的PSP 總評分至少提高7 分（P＜0.001）。有11 例患者的PSP 評分從中、重度功能損害減輕到輕度甚至是無功能損害［34］。一項研究對32 例精神分裂癥患者進行為期12 個月的認知功能評估，結果顯示，長效注射用抗精神病藥物治療1 年后患者神經認知功能顯著改善，但不同類型的長效注射用抗精神病藥物對神經認知功能的改善未發現統計學差異［35］。另一項對1 319 例注射棕櫚酸帕利哌酮的患者就業情況評估的研究中，再就業患者的比例顯著增加，社會和職業功能評估量表（Social and Occupational Functioning Assessment Scale，SOFAS）評分有顯著改善，在1 年內和2 年內就業患者的比例均達到30%以上，表明棕櫚酸帕利哌酮可以顯著改善患者的社會功能及就業情況［36］。

1.4 長效注射用抗精神病藥物在社區康復中的應用

全球接受社區康復的精神分裂癥患者中使用長效注射用抗精神病藥物的比例為20%～40%，部分發達國家甚至達到了80%～90%［37］，且長效注射用抗精神病藥物已被證明在社區應用中效果較好，在預防復發、降低肇事肇禍率等方面優于口服藥。一項為期20 年的隨訪研究證實，與使用口服藥相比，參與使用長效注射用抗精神病藥物的社區病例管理計劃，可顯著降低患者的自殺傾向（P＜0.000 5）［38］。一項對參與社區病例管理計劃的重度精神分裂癥患者治療依從性和住院情況的研究隨訪患者10 年，51.7%的患者接受持續治療，因復發而再住院患者比例較加入計劃前顯著下降，研究者認為與以往的標準治療相比，該結果與使用長效注射用抗精神病藥物治療密切相關［39］。另一項針對接受社區老年精神病學服務的患者長效注射用抗精神病藥物使用情況的調查研究顯示，在5 年內共記錄了142 例長效注射用抗精神病藥物使用案例（16.1%），最常用的長效注射用抗精神病藥物是棕櫚酸帕利哌酮（50.7%），接受長效注射用抗精神病藥物治療的患者中有54.9%接受了社區治療指令，且長效注射用抗精神病藥物聯合社區治療指令的疾病復發率較低（7.7%），因此認為長效注射用抗精神病藥物聯合社區治療指令是降低老年人精神分裂癥復發率的有效治療方法［25］。類似的結果也在另一項個性化、社區管理嚴重精神分裂癥患者的有效性研究中得到證實，在該研究中，患者對基于社區的病例管理計劃的依從性高于對標準治療的依從性（P＜0.001），基于社區的病例管理計劃的住院和自殺傾向更少（P＜0.001），基于社區的病例管理計劃的臨床嚴重程度降低更多（P＜0.005），與口服抗精神病藥物相比，長效注射用抗精神病藥物與這些結果的相關性更密切（P＜0.001），社區病例管理和長效注射用抗精神病藥物的個性化組合對這些患者的治療更有效［40］。

截至2020 年底，我國約有643 萬嚴重的精神障礙患者在社區接受治療和管理，但目前長效注射用抗精神病藥物的整體處方率還較低，僅為0.66%，遠低于亞洲平均水平［41］。因此，我國也開展了很多基于長效注射用抗精神病藥物的“醫院社區一體化”管理模式，并取得了理想的效果。一項來自武漢的調查研究證實，進入社區管理項目患者的依從性較高，90.00%的患者表示愿意繼續使用長效注射用抗精神病藥物，一半以上的醫生和社區精神衛生防治人員認為患者依從性明顯改善，所有患者及照料者對加入項目的滿意度高［42］。

1.5 長效注射用抗精神病藥物的使用態度

盡管長效注射用抗精神病藥物可以提高患者對治療的依從性已達成共識，但患者和處方醫生的意見仍是限制長效注射用抗精神病藥物使用的因素之一。鑒于長效注射用抗精神病藥物可以顯著改善精神分裂癥患者的治療結局，因此需要更好地了解患者在接受和使用長效注射用抗精神病藥物時的觀點。在對法國精神分裂癥患者進行的一項調查中，大多數患者更喜歡注射給藥的方式［43］。有67%的受訪者表示，在接受注射治療后感覺更好，有51%的患者認為注射治療比口服藥物更有效。然而，一些患者對注射有負面情緒，例如使用長效注射用抗精神病藥物的一個障礙是缺乏對疾病和治療的自知力。對于社區護理人員和患者而言，對長效注射用抗精神病藥物和治療過程的了解越多，就越有可能改善對長效注射用抗精神病藥物的態度［44］。一項初步研究表明，開處方者在向精神分裂癥患者提供長效注射用抗精神病藥物時會考慮文化或種族差異，這可能有助于促進和鼓勵患者接受長效注射用抗精神病藥物治療［45］。患者不僅可以在心理健康診所中獲得長效注射用抗精神病藥物，當滿足特定標準時，還可以在社區藥房中獲得長效注射用抗精神病藥物。患者對社區藥房藥劑師管理的長效注射用抗精神病藥物服務感到滿意，發現這比其他地方提供的類似服務更方便［46］。我國也有關于長效注射用抗精神病藥物使用態度的研究，一項對上海市6 336例精神分裂癥患者進行的基于社區的大型橫斷面調查顯示，長效注射用抗精神病藥物的使用同意率為3.16%（n=200），說明中國社區精神分裂癥患者使用長效注射用抗精神病藥物的意愿較低，本研究也發現年齡越小、住院次數越多、病程越短的患者更愿意接受長效注射用抗精神病藥物［47］。另一項北京市的基于社區樣本的橫斷面調查得到類似結果，約10%的受訪者有過使用長效注射用抗精神病藥物的經驗，目前的使用率為2.4%。受訪者接受長效注射用抗精神病藥物的意愿普遍較低（18.1%）。有使用意愿的主要原因是不需要每天服藥，無使用意愿的主要原因是費用高、害怕打針和不了解長效注射用抗精神病藥物［48］。

2 證據總結

來自不同國家的最新研究結果進一步證明了長效注射用抗精神病藥物在社區中對精神分裂癥的有效性和安全性。一項全國性隊列研究表明，與口服同種藥物相比，使用長效注射用抗精神病藥物可使死亡風險降低約30%［13］。本文由于納入研究的設計不同，得到的結果可能并不一致，但研究結果一致表明，長效注射用抗精神病藥物在改善社區環境中患者的PANSS 評分方面優于口服抗精神病藥。此外，一些研究表明，在社會功能和服務參與方面，長效注射用抗精神病藥物優于口服抗精神病藥［12，15，37］。通過每1 個月或每3 個月給藥一次，長效注射用抗精神病藥物可以減少患者就診頻率，使患者更容易接受長期藥物治療，從而顯著提高治療依從性［12，15，23，25-30，49］。

盡管大多數研究表明長效注射用抗精神病藥物可以提高患者依從性和治療結局，但在真實世界中長效注射用抗精神病藥物仍然沒有得到充分利用，患者和處方者對長效注射用抗精神病藥物的認知和看法，可能是阻礙其使用的原因。盡管缺乏關于社區中接受注射針劑患者的主觀體驗的數據，但通常情況下，患者對注射抗精神病藥物的看法是積極的［45］。

許多研究支持長效注射用抗精神病藥物的療效優于口服抗精神病藥。然而，在長效注射用抗精神病藥物與口服藥預防復發和再住院的RCT 結果中好壞參半。由于頻繁就診和參與臨床研究的動機，RCT 可能不是評估長效注射用抗精神病藥物有效性的最佳策略［38］。長效注射用抗精神病藥物的療效優勢在鏡像研究和隊列研究中更為明顯［50-53］。同時，RCT 研究設計可能不利于反映真實世界治療的復雜性，而觀察性研究在反映精神疾病治療復雜性方面更具有優勢。

在許多國家中，已有大量研究證實，在不同的社區管理模式下，長效注射用抗精神病藥物在精神分裂癥患者的社區康復中可發揮比口服藥物更卓越的療效，不僅體現在降低疾病復發率和再住院率，也體現在患者社會功能恢復、降低肇事率等方面有優秀的表現。因此，國內外許多社區康復指南以及政策性文件推薦使用長效注射用抗精神病藥物。但我國依然存在長效注射用抗精神病藥物整體處方率低的問題，主要原因包括醫療機構與基層社區信息共享不足，社區醫療服務治療率較低，患者隨訪率低，社區精神康復開展較少等。

3 小結與展望

社區是精神分裂癥患者康復的最主要場所，探索更優的社區治療策略、管理模式具有重要意義。國際上，長效注射用抗精神病藥物已廣泛應用于精神分裂癥的社區干預，相關研究數據支持長效注射用抗精神病藥物在社區精神分裂癥患者治療中存在明顯優勢，除療效及改善依從性外，亦包括預防復發、降低肇事肇禍、改善社會功能等多個方面，這種綜合的獲益更有助于實現精神分裂癥患者全面功能康復的最終目標。然而，我國仍面臨長效注射用抗精神病藥物總體應用不足的問題，社區長效注射用抗精神病藥物使用率亦偏低，可能與醫患對長效注射用抗精神病藥物的認知和了解尚不充分有關。加強相關知識的宣教以及醫療機構與基層社區的信息共享，通過社區康復模式的建立和實施以及專業康復團隊的參與，有望提升長效注射用抗精神病藥物在社區的應用。另外，目前在我國真實社區環境中開展的長效注射用抗精神病藥物相關研究尚不充分，未來有必要加強相關研究，以進一步指導長效注射用抗精神病藥物在我國社區精神分裂癥患者中的應用，探索更多適用于我國社區精神分裂癥患者的長效注射用抗精神病藥物治療和社區康復方案。

參與本文撰寫及討論的專家（排名按姓氏拼音首字母）：蔡軍（上海市精神衛生中心）、陳晉東（中南大學湘雅二院）、遲春花（北京大學第一醫院）、杜向東（蘇州市廣濟醫院）、賈福軍（廣東省人民醫院）、李濤（杭州市第七人民醫院）、李毅（武漢市精神衛生中心）、馬弘（北京大學第六醫院）、馬寧（北京大學第六醫院）、許秀峰（昆明醫科大學第一附屬醫院）、周波（四川省人民醫院）、周亮（廣州醫科大學附屬腦科醫院）。

作者貢獻：中華醫學會精神醫學分會精神分裂癥協作組及中華醫學會全科醫學分會專家組討論提出主要研究目標及思路；李茜負責文獻檢索、數據提取，撰寫論文初稿及修訂論文；司天梅負責文章的質量控制，對文章整體負責，監督管理。

本文無利益沖突。