入院前使用二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者臨床結(jié)局的影響

何宇福，佟文英，王芳，李麗霞，何俊冰，邵義明

1.523940 廣東省東莞市，廣東醫(yī)科大學(xué)附屬東莞第一醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

2.524000 廣東省湛江市，廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院

3.522000 廣東省揭陽市人民醫(yī)院揭陽市醫(yī)學(xué)科研中心實(shí)驗(yàn)室

膿毒癥是一種由宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而引起的危及生命的器官功能障礙［1］。盡管目前其病理生理學(xué)機(jī)制仍未完全闡明，可能的致病因素和醫(yī)源性因素等在其發(fā)生、發(fā)展過程中的具體影響也尚不清楚，但其主要的相關(guān)機(jī)制包括免疫功能紊亂、凝血功能障礙以及內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙等［2-4］。因此，膿毒癥常累及多個(gè)器官系統(tǒng)，甚至因器官功能衰竭而導(dǎo)致患者死亡，內(nèi)皮細(xì)胞活化和功能障礙介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加也被認(rèn)為是疾病進(jìn)展為膿毒性休克的關(guān)鍵因素之一［5-6］。

2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）和肥胖是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，在中國的負(fù)擔(dān)也日益嚴(yán)重，預(yù)計(jì)2020—2030 年，20～79 歲成年人糖尿病患病率將從8.2%增加到9.7%［7］。糖尿病與感染和膿毒癥易感性的增加有關(guān)。然而膿毒癥患者死亡率是否受糖尿病的影響，目前研究結(jié)果仍存在矛盾，膿毒癥患者嚴(yán)格控制血糖的益處有待進(jìn)一步驗(yàn)證［8-9］。

二甲雙胍是治療絕大多數(shù)T2DM 的一線藥物，可以減少葡萄糖的吸收，改善胰島素敏感性，并抑制肝臟糖異生［10］。除降糖作用外，還有證據(jù)表明二甲雙胍可以通過抑制炎癥因子的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［11-14］。有研究表明二甲雙胍通過抑制AMP 依賴的蛋白激酶（AMPK）和p38 MAP 激酶的激活，從而降低白介素6（IL-6）的表達(dá)，抑制腸道中的炎癥信號(hào)［11］。此外，多項(xiàng)研究表明，某些藥物或小分子化合物激活A(yù)MPK 對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)性膿毒癥具有保護(hù)作用［15-17］，表明AMPK 在膿毒癥的發(fā)病機(jī)制中起著不可或缺的作用，也是介導(dǎo)二甲雙胍緩解膿毒癥炎癥反應(yīng)藥理作用的主要靶點(diǎn)。

最近的研究表明，二甲雙胍似乎有機(jī)會(huì)控制新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）感染繼發(fā)的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，在感染過程中具有潛在保護(hù)作用，表明現(xiàn)在或既往使用二甲雙胍與更好的臨床結(jié)局相關(guān)［18］。YANG 等［19］的研究表明，入院前服用二甲雙胍的患者30 d 死亡率可降低39%。另外，未服用二甲雙胍的患者在28 d 內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)是服用二甲雙胍患者的2.5 倍［20］。然而，一些研究表明，在糖尿病合并膿毒癥患者中，服用二甲雙胍與膿毒癥結(jié)局或宿主反應(yīng)的改變無關(guān)［20-22］。因此，二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者臨床結(jié)局的影響存在爭(zhēng)議，本文旨在通過Meta 分析，綜合多個(gè)研究客觀評(píng)價(jià)二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者死亡率、膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機(jī)械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等臨床結(jié)局的影響，以評(píng)估二甲雙胍是否有利于改善糖尿病合并膿毒癥患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)、萬方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國知網(wǎng)以及其他數(shù)據(jù)庫已發(fā)表的相關(guān)中、英文文獻(xiàn)，檢索時(shí)限為數(shù)據(jù)庫建立至2023-03-15。英文以“sepsis、Critically ill patients、metformin”等為關(guān)鍵詞，中文以“膿毒癥、危重癥、二甲雙胍”等為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，并通過手工檢索納入研究及相關(guān)綜述的參考文獻(xiàn)等方式收集符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。由2 名研究人員篩選、提取數(shù)據(jù)及評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，采用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究類型為觀察性研究或符合條件的臨床試驗(yàn)；（2）試驗(yàn)組（MET 組）為入院前使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥的成年患者；（3）對(duì)照組（NM 組）為入院前未使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥的成年患者；（4）納入的研究記錄了糖尿病合并膿毒癥患者的死亡率；（5）原始文獻(xiàn)中的數(shù)據(jù)如均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、樣本量等能夠直接提取或經(jīng)轉(zhuǎn)換后得出。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非觀察性研究或不符合條件的臨床試驗(yàn)、重復(fù)發(fā)表或譯文以及無法提取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等；（2）綜述、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及Meta 分析類文獻(xiàn)；（3）數(shù)據(jù)未報(bào)告或數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)換的相關(guān)研究；（4）會(huì)議摘要、評(píng)論文章或案例報(bào)道；（5）無相關(guān)臨床結(jié)局或膿毒癥患者合并其他疾病的文獻(xiàn)；（6）無關(guān)文獻(xiàn)或文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

2 名研究者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)資料進(jìn)行篩選，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行資料提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)，為納入的前瞻性研究試驗(yàn)提取信息。提取資料包括：第一作者、發(fā)表時(shí)間、研究類型、國家、樣本量、研究周期、主要觀察指標(biāo)、紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）評(píng)分等。如有分歧，則查找原文獻(xiàn)證據(jù)或咨詢文獻(xiàn)作者，或咨詢其他研究者意見達(dá)成一致。

采用NOS 評(píng)估所納入文獻(xiàn)研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)［23］，包括研究人群選擇、組間可比性、結(jié)果測(cè)量，NOS 評(píng)分范圍為0～9 分。由2 名研究者獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，若有分歧則請(qǐng)第3 名研究者進(jìn)行協(xié)助，7～9 分被認(rèn)為是高質(zhì)量研究（低偏倚風(fēng)險(xiǎn)）。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析，系統(tǒng)評(píng)價(jià)入院前使用二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者死亡率、高乳酸血癥和器官功能障礙影響。計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為效應(yīng)指標(biāo)，各效應(yīng)量均以95%CI 表示。用χ2檢驗(yàn)和I2值進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)I2＞50%、P ≤0.1 時(shí)表明研究具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，并探索異質(zhì)性的來源；否則，采用固定效應(yīng)模型。將Meta 分析結(jié)果進(jìn)行比較，觀察結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)文獻(xiàn)數(shù)量超過10 篇時(shí)應(yīng)用漏斗圖分析文章偏倚性風(fēng)險(xiǎn)。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)1 014 篇，其中包括PubMed 171 篇、Embase 774 篇、Cochrane Library 42 篇、Web of Science 15 篇、Scopus 12 篇。經(jīng)查重、閱讀題目和摘要等逐層篩選后，最終納入11 篇［19-20，22，24-31］回顧性隊(duì)列研究以及1 篇［21］前瞻性觀察研究，文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的基本特征及風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)結(jié)果

12 篇文獻(xiàn)發(fā)表于2011—2022 年，共納入膿毒癥患者12 320 例，其中MET 組2 880 例，NM 組9 440 例。其中8 篇［20，22，24-25，27-30］為單中心研究，4 篇［19，21，26，31］為多中心研究；研究周期為20～132 個(gè)月，NOS 評(píng)分為7～8 分。研究主要觀察指標(biāo)為糖尿病合并膿毒癥患者死亡率，次要觀察指標(biāo)包括膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機(jī)械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等。文獻(xiàn)基本特征見表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2、3。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Basic characteristics of included literature

圖2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖Figure 2 Risk of bias graph for included studies

圖3 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)匯總圖Figure 3 Risk of bias summary for included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的影響：共12 篇文獻(xiàn)［19-22，24-31］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=75%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組患者死亡率低于NM組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.61，95%CI=0.46～0.80，P＜0.001），見圖4。

圖4 MET 組與NM 組患者死亡率比較森林圖Figure 4 Forest plot comparing mortality between MET and NM patients

2.3.2 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者初始血漿乳酸水平的影響：共8 篇文獻(xiàn)［19-22，24-25，27，29］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者初始血漿乳酸水平的影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=69%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=0.31，95%CI=-0.12～0.75，P=0.16），見圖5。

圖5 MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平比較森林圖Figure 5 Forest plot comparing initial plasma lactate levels between MET group and NM group

2.3.3 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者血清肌酐水平的影響：共5 篇文獻(xiàn)［20，22，27-29］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者血清肌酐水平的影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.002，I2=76%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組與NM 組患者血清肌酐水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-0.18，95%CI=-0.48～0.13，P=0.25），見圖6。

圖6 MET 組與NM 組患者血清肌酐水平比較森林圖Figure 6 Forest plot comparing serum creatinine levels in MET group and NM group

2.3.4 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者初始血糖水平的影響：共4 篇文獻(xiàn)［19-21，28］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者初始血糖水平的影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2=96%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組與NM 組患者初始血糖水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=32.94，95%CI=-10.12～76.01，P=0.13），見圖7。

圖7 MET 組與NM 組患者初始血糖水平比較森林圖Figure 7 Forest plot comparing initial blood glucose levels between MET group and NM group

2.3.5 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者機(jī)械通氣的影響：共4 篇文獻(xiàn)［19，21，28-29］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者機(jī)械通氣的影響，各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.58，I2=0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組與NM 組患者機(jī)械通氣比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.90，95%CI=0.77～1.06，P=0.23），見圖8。

圖8 MET 組與NM 組患者機(jī)械通氣比較森林圖Figure 8 Forest plot comparing mechanical ventilation between MET group and NM group

2.3.6 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分的影響：共6 篇文獻(xiàn)［19-21，27-29］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分的影響，但每項(xiàng)研究所使用的評(píng)分均不同，包括急性生理和慢性健康狀況評(píng)估系統(tǒng)（APACHE）Ⅱ、APACHE Ⅳ、序貫器官衰竭估計(jì)評(píng)分以及PIRO（易感性、感染打擊、反應(yīng)和器官功能障礙）評(píng)分等。因此，無法進(jìn)行合并比較。

2.3.7 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者血管升壓藥使用情況的影響：共4 篇文獻(xiàn)［19，21，28-29］報(bào)道了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者血管升壓藥使用情況的影響，其中只有1 篇文獻(xiàn)［29］報(bào)道了去甲腎上腺素的最大劑量，無法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，3 篇文獻(xiàn)［19，21，28］報(bào)道了血管升壓藥的使用情況，研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P=0.004，I2=82%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，結(jié)果顯示，MET 組患者血管升壓藥的使用率低于NM 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.83，95%CI=0.69～0.98，P=0.03），見圖9。

圖9 MET 組與NM 組患者血管升壓藥的使用率比較森林圖Figure 9 Forest plot comparing use of vasopressors between MET group and NM group

2.4 偏倚分析

對(duì)報(bào)道糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的研究進(jìn)行漏斗圖分析，由漏斗圖（圖10）可以看出，納入的研究在軸線兩側(cè)基本對(duì)稱分布，發(fā)表偏倚較低。

圖10 二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者死亡率影響的漏斗圖Figure 10 Funnel plot of the effect of metformin on mortality in patients with diabetes and sepsis

3 討論

二甲雙胍是一種常用的治療糖尿病的藥物，可能對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者具有潛在的治療作用。二甲雙胍通過減少葡萄糖的吸收，改善胰島素敏感性，抑制肝臟糖異生［10］，并可抑制炎癥因子IL-6 等的表達(dá)發(fā)揮抗炎作用［11-14］，也是介導(dǎo)二甲雙胍緩解膿毒癥炎癥反應(yīng)藥理作用的主要靶點(diǎn)。更有望控制SARS-CoV-2 感染繼發(fā)的細(xì)胞炎癥因子風(fēng)暴，在感染過程中具有潛在保護(hù)作用，表現(xiàn)出更好的臨床結(jié)局［18］。然而，在糖尿病合并膿毒癥患者中，服用二甲雙胍與膿毒癥患者死亡率等臨床結(jié)局無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并與宿主反應(yīng)改變無關(guān)［20-22，30］。由于二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者臨床結(jié)局的影響存在爭(zhēng)議，通過Meta 分析，研究了二甲雙胍對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐濃度或需要腎臟替代療法或急性腎損傷患者、需要機(jī)械通氣患者、血管升壓藥物的使用或去甲腎上腺素最大劑量、患者初始血糖水平等相關(guān)臨床指標(biāo)影響，進(jìn)一步解釋二甲雙胍是否有利于改善糖尿病合并膿毒癥患者預(yù)后的問題。

本研究共納入12 篇文獻(xiàn)，共12 320 例糖尿病合并膿毒癥患者，對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者入院前是否使用二甲雙胍與死亡率、膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分、初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、腎臟替代療法、急性腎損傷、機(jī)械通氣、血管升壓藥的使用或去甲腎上腺素最大劑量、初始血糖水平等臨床結(jié)局之間關(guān)系進(jìn)行了全面的Meta分析。Meta 分析結(jié)果顯示：MET 組患者死亡率、血管升壓藥使用量低于NM 組（P＜0.05）；MET 組與NM 組患者初始血漿乳酸水平、血清肌酐水平、初始血糖水平、機(jī)械通氣比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。既往有研究報(bào)道，入院前是否使用二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率之間沒有顯著差異［21-22，25，28-30］。然而，另外一些研究報(bào)道入院前使用二甲雙胍可以顯著降低糖尿病合并膿毒癥患者30 d 死亡率［19-20，26］。因此，入院前是否使用二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率之間的關(guān)系仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)大樣本臨床研究報(bào)道，二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者30 d 死亡率之間沒有顯著相關(guān)性［30］，而新的研究表明二甲雙胍與糖尿病合并膿毒癥患者90 d 死亡率的降低顯著相關(guān)［31］。隨后，在一項(xiàng)納入8 195 例患者的Meta 分析提示，入院前使用二甲雙胍可以降低糖尿病膿毒病患者的死亡率，因此，盡管目前現(xiàn)有的文獻(xiàn)結(jié)論仍存在爭(zhēng)議。但從本次Meta分析研究結(jié)果分析，入院前使用二甲雙胍可以降低糖尿病合并膿毒癥患者的死亡率，并發(fā)現(xiàn)可以減少相應(yīng)患者血管升壓藥的使用量，但無法證實(shí)二甲雙胍是否能降低糖尿病合并膿毒癥患者的初始血漿乳酸、血清肌酐、初始血糖水平以及減少腎臟替代療法、急性腎損傷、機(jī)械通氣的比率，此外，對(duì)于糖尿病合并膿毒癥患者能否降低膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分以及減少去甲腎上腺素最大劑量仍有待進(jìn)一步的研究。

到目前為止，入院前使用二甲雙胍與降低糖尿病合并膿毒癥患者死亡率相關(guān)的機(jī)制尚不清楚。越來越多的證據(jù)表明二甲雙胍可以在很大程度上改善T 淋巴細(xì)胞自噬和線粒體功能，并可改善血糖以及慢性炎癥［14，32］，并可以通過降低促炎細(xì)胞因子IL-6 和腫瘤壞死因子α（TNF-α）的血清水平減輕炎癥反應(yīng)［14，33］。另外，二甲雙胍還可能通過抑制電子傳遞鏈復(fù)合體Ⅰ，增加腺苷5'-單磷酸（AMP）∶腺苷三磷酸（ATP）或腺苷二磷酸（ADP）∶ATP 的比值，從而誘導(dǎo)AMPK 激活，并減輕炎癥，干擾其他分子過程［11，15-17，34］。此外，二甲雙胍可能在多種感染性疾病的治療中具有潛在作用。實(shí)驗(yàn)室研究表明，該藥對(duì)多種病原體有效，包括螺旋旋毛蟲、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒［35］。因此，二甲雙胍的抗菌作用可能對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者是有益的，并改善入院前使用二甲雙胍的糖尿病合并膿毒癥患者死亡率等臨床結(jié)局。

Meta 分析是一種對(duì)某個(gè)主題進(jìn)行多項(xiàng)研究綜合統(tǒng)計(jì)分析的方法。當(dāng)每項(xiàng)研究結(jié)果之間的差異大于預(yù)期時(shí)，表明Meta 分析的匯總結(jié)果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。本研究的異質(zhì)性可能來源于研究樣本量、初始血漿乳酸水平以及聯(lián)合使用其他抗糖尿病藥物等。在本次Meta 分析中，納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估顯示低風(fēng)險(xiǎn)偏倚，發(fā)表偏倚較低。

本研究進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索，納入12 項(xiàng)研究，共納入膿毒癥患者12 320 例，樣本量大，使得結(jié)果更有說服力。但也存在一定的局限性：首先，有可能忽略Meta 分析的有效性，需要開展更多高質(zhì)量、大樣本研究進(jìn)一步驗(yàn)證。其次，大多數(shù)原始研究沒有說明二甲雙胍的使用劑量以及是否聯(lián)合使用了其他抗糖尿病藥物。因此，入院前使用不同劑量的二甲雙胍和其他降糖藥是否會(huì)影響糖尿病合并膿毒癥患者的療效尚未明確。最后，本研究納入的文獻(xiàn)僅限于中英文發(fā)表的研究。因此，不能排除存在發(fā)表偏倚的可能。

綜上所述，該項(xiàng)Meta 分析表明，二甲雙胍可能對(duì)糖尿病合并膿毒癥患者中具有治療潛力，入院前使用二甲雙胍可能與糖尿病合并膿毒癥患者死亡率下降以及血管升壓藥的使用率減少有關(guān)。但仍無法證實(shí)二甲雙胍是否能降低糖尿病合并膿毒癥患者的初始血漿乳酸、血清肌酐、初始血糖水平以及減少腎臟替代療法、急性腎損傷、機(jī)械通氣的比率。此外，對(duì)于糖尿病合并膿毒癥患者能否降低膿毒癥嚴(yán)重程度評(píng)分、減少去甲腎上腺素最大劑量等與器官功能障礙相關(guān)臨床結(jié)局指標(biāo)之間的關(guān)系仍然需要高質(zhì)量的研究提供更有力的支持。從而深入探索二甲雙胍降低糖尿病合并膿毒癥患者死亡率的具體機(jī)制。此外，在未來的臨床研究中，應(yīng)研究二甲雙胍在糖尿病合并膿毒癥患者中的應(yīng)用劑量范圍以及使用時(shí)間等，為二甲雙胍的臨床合理用藥提供參考。

作者貢獻(xiàn)：何宇福負(fù)責(zé)研究的實(shí)施與可行性分析、文章的修訂和審校；佟文英、王芳負(fù)責(zé)資料收集與整理分類；李麗霞負(fù)責(zé)監(jiān)督管理和結(jié)果的分析與解釋；何俊冰負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)分析和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；邵義明負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。