生物制藥技術轉移的難點分析

文/夏祿華

通常，技術轉移是一項帶有商業、監管、產品質量和技術風險的商業運作，其基本原則很簡單，發起者將他們所有的專有技術轉移給接收者，以實現產品生產、注冊和商業化——由于種種原因，生物技術公司經常需要進行技術轉移。對于一些公司來說，技術轉移是生物制藥產能風險管理的備份戰略，可以為患者提供足夠的藥品供應；而對于另一些公司而言，由于其本身缺乏工藝優化、優化產品生命周期管理的能力和資源，因此需要進行技術轉移，將技術轉移到一個具有商業化生產能力的公司，以實現該生物藥的商業化生產；還有一種情況是由于有了更大的批量生產及管理需求，公司想要擴大規模時也需要進行技術轉移。目前生物制藥技術轉移也存在各種各樣的問題和困難，本文將從生物制藥技術轉移的流程出發，簡述目前生物制藥存在的一些問題。

生物制藥的原理是以基因工程為基礎的現代生物工程，即利用現代生物技術對DNA 進行切割、連接、改造，生產出傳統制藥技術難以獲得的生物藥品。通常生物藥是通過活細胞或微生物培養產生，通過對細胞進行修飾，使其產生生物藥中的活性物質。具體來說，生物藥是指從生物體、生物組織、細胞、器官、體液等，綜合利用微生物學、化學、生物化學、生物技術、藥學等科學的原理和方法制造的一類用于預防、治療和診斷的制品。

在生物制藥行業，技術轉移是指在開發和生產之間或生產站點之間的任何工藝及其文件和專業知識的轉移，技術轉移是產品生命周期中的重要組成部分，從藥物開發、技術轉移、商業化生產再到產品退市，技術轉移相當于從藥物研發到商業化生產的橋梁，保證研發的成果得到一個很好的實施，當然這期間有很多工作要做，包括工藝性能確認、工藝優化和提升等等，通常需要專業的技術團隊來運作，成功的技術轉移取決于整個項目轉移一定要有一個強健的項目管理流程，同時團隊對產品工藝有很好的理解，而且轉出方需要與接收方保持緊密的合作。

技術轉移的定義在PDA TR 65、ICH Q10、WHO 技術指南中都有所描述，在藥品技術轉移方面的法規指南中，最早由WHO 在第961 號技術報告附件7《制藥產品生產的技術轉移指南》對技術轉移進行了定義，并對技術轉移的組織和管理，工藝、包裝、清潔轉移，分析方法轉移，廠房設施和設備，文件，以及確認與驗證等方面做了規定，對適用范圍進行了強調，技術轉移可出現在產品生命周期的各個階段。2014年，美國PDA 發布第65 號技術報告《Technology Transfer》，從范圍、過程、風險管理等角度對技術轉移進行了解析，強調并舉例說明了質量風險管理工具在技術轉移過程中的應用。

生物制藥技術轉移的4 個步驟

技術轉移是一項復雜而耗時的工作，因為它涉及多個參與方和場地，一般生物制藥的技術轉移主要包括4 個步驟，如圖所示。

因此，在技術轉移開始之前，任何有關轉移方的現有工藝和被轉移方的設想工藝信息都必須先得到確認，通常生物制品技術轉移會包括如圖所示的4 個階段，在每個階段中，每個部門都會遇到多種多樣的問題，下文將分階段對這些問題進行詳細的論述。

技術轉移階段1：計劃

在技術轉移初始階段，轉出方（SU）和接收方（RU）合作制定了技術轉移方案（TTP），這個方案會管理整個項目。技術轉移方案的關鍵輸入內容包括法規策略和差距分析（SU 和RU 的工藝、設備和廠房的比較；變更的風險評估；計劃的風險降低措施）。

在計劃階段，技術轉移的要求和限制、目的和目標、關鍵工藝指標（包括成功標準）必須被確定并同意。技術轉移團隊應該設計一個方案考慮到成本（包括材料和人員）、日程（包括被轉移產品的供應）、范圍、技術和質量。

在這個階段，技術轉移容易出現的問題和難點包括以下幾點：

（1）接收方和轉出方對于技術轉移的組織架構不明確，雙方責任不清晰，技術轉移的流程沒有完全達成一致或者沒有討論清楚，雙方對于技術轉移的理解有很多的不同，導致在技術轉移的第一階段就很難達成一致意見。例如，接收方和轉出方的原輔料是否要完全保持一致，生物反應器的廠家和品牌是否可以不同，轉出方的原始記錄是否可以給接收方等等。

（2）接收方對于技術轉移的范圍定義不清晰，例如，不能明確本次技術轉移的范圍是否包括生物制品的包材，特別是直接接觸產品的包材。很多接收方對于被轉移產品的工藝、流程、分析方法、物料不夠了解，導致沒有對產品進行很好的理解和吸收；對于需要轉移的范圍沒有完全確定，導致產品技術轉移不完全。這些都對后期的技術轉移帶來了很大的困擾。例如，被轉移的生物制品在無菌灌裝時需要充氮保護，但是接收場地的灌裝機卻沒有充氮保護的設備，這就會導致后面的生產出現問題。

（3）接收方對于技術轉移方案的起草缺乏實際操作的經驗。很多技術轉移的方案是由接收方進行起草，在方案起草過程中接收方往往更關注需要把什么東西轉入過來，但是卻忽略了這個產品本身具有的特性要求，因此沒有進行技術轉移的要求。例如，有一些生物制品的無菌灌裝由于容易出現蛋白的結晶顆粒，而不能使用柱塞泵進行灌裝，而接收方在技術轉移方案起草時并沒有關注這個問題，使用了柱塞泵進行無菌灌裝，結果導致生產出現偏差或失敗。

（4）在技術轉移方案中，有些轉出方傾向于相信雙方所有的設備儀器都能完全保持一致，但是在實際技術轉移過程中很難做到雙方完全保持一致，由于在技術轉移方案中對于轉出方和接收方的設備儀器的差距分析不完全，在接下來的生產過程中便會出現各種各樣的問題。

技術轉移階段2：工藝準備

這個階段的目標是實現工藝、設備、自動化、設施、操作、檢測的準備工作，以成功地執行工藝性能確認（PPQ）批次。工程批生產積累的臨時活動給所有系統提供了確認，都已經充分準備好執行工藝性能確認批次了，在接收方的培訓是這個階段的關鍵任務。

在這個階段，技術轉移容易出現的問題和難點包括以下幾點：

（1）接收方在進行工藝性能確認前準備的過程中，對于接收的技術轉移資料的理解不夠充分和準確。例如，在細胞培養工藝中，有的接收方使用了現有的不銹鋼生物反應器，但是轉出方使用的是一次性生物反應器，雙方攪拌方式不同，但是接收方還是按照轉出方的攪拌速度進行了生產，結果發現細胞出現大面積的破碎，導致生產失敗。

（2）接收方由于對自己工廠的設備和儀器非常熟悉，所以會先入為主地為接收的產品設計生產工藝流程和控制參數，這個時候往往忽略了對轉出方生產設備和儀器的了解和分析，從而導致生產出現問題。例如，接收方使用的是可高溫滅菌的、直接接觸的pH 計和電導率儀，但是轉出方使用的是光電的pH 計和電導率儀，由于兩種儀表的工作原理不一樣，測試結果有可能存在不同，結果導致了在接收方生產場地的細胞培養的失敗。

（3）很多接收方在準備進行生產的過程中由于考慮到生物制品的生產成本比較高，很難進行多批次的試生產活動，往往對于是否進行工程批的生產都持有不同的意見，很多時候存在技術轉移的時候不做工程批，直接進行GMP 批次的生產，如果生產失敗就把GMP 批次改為工程批批次。這種方法存在偶然性，有時候第一次運氣好，技術轉移第一批次成功，就認定為GMP 批次成功，但是在后面的GMP 批次中卻會出現不斷的失敗，造成這種現象的原因往往就在于對技術轉移批次的研究不夠充分，剛開始生產批次經驗不足，就開始了GMP 批次生產。

技術轉移階段3：技術轉移方案實施和確認

在技術轉移方案實施期間，設備已經完成安裝和確認，早期的實驗室和車間生產試驗也已經實施，工藝性能批次已經生產，證明了生產的可靠性。

在這個階段，技術轉移容易出現的問題和難點包括以下幾點：

（1）接收方按照技術轉移方案進行工藝性能確認，但是發現工藝性能確認的結果與轉出方提供的數據存在很大的差距。例如，生物制品的收率不同，可能轉出方的細胞抗體表達量在7g/L 左右，而接收方的細胞抗體表達量卻在4 g/L 左右，這可能是由于接收方對于細胞培養的經驗沒有轉出方充分，對于細胞的培養條件和控制參數不完全了解，甚至按照以前其他產品的思路來管理生產。

（2）接收方對于工藝性能確認的輸入參數沒能夠仔細進行評估，很多參數是照搬技術轉移方案。例如，層析過程中對于載量、流速完全按照技術轉移方案進行實施，而忽略了層析的層高和直徑的不同，導致抗體的雜質去除效果出現明顯的不同。

技術轉移階段4：產品注冊和生產

接收方將注冊文件完成并遞交至法規機構，獲批后開啟日常商業生產，這個階段的事后評估是一個重要活動，是驅動技術轉移業務過程的持續改進的方法，在前期階段的風險順序可根據風險控制的實施結果來修改。

在這個階段，技術轉移容易出現的問題和難點包括以下幾點：

（1）接收方在遞交申報資料的時候往往忽略了監管部門關心的“技術轉移是否完全”，往往認為只要做出來，三批工藝性能確認時均合格，產品的檢驗結果是合格的就可以，忽略了技術轉移后的生物制品的安全性和有效性是否能夠得到有限保證。例如，有企業出現了技術轉移后抗體的糖型分布比轉出方要寬很多的問題，雖然都能夠滿足質量標準，但是臨床效果有可能存在一定的區別。

（2）接收方的商業化生產的準備不足，很多接收方是研發公司，對于商業化生產的管理經驗不足。例如，很多接收方在技術轉移階段做了很多的變更，這些變更會在注冊階段被監管機構進行審評和發補，由于接收方對這些變更的前期準備不足，會面臨很多審評的問題，無法回答這些變化的原理以及有可能給產品的安全性、有效性帶來的影響，導致產品遲遲不能批準。

結語

以上是生物制藥技術轉移存在的一些問題，可以看到在每個階段都會出現不同的問題，因此建議企業需要在技術轉移計劃設計的時候就提前進行考慮，同時在技術轉移和工藝驗證時還應注意以下幾點：

（1）設備的確認應當在工藝驗證之前完成。清潔驗證可以與工藝驗證同時進行。無論轉出方是否驗證了該方法，接收方在工藝驗證之前都需要驗證分析方法。

（2）在接收方的驗證活動開始之前，應當制定驗證主計劃以便于識別是否所有的工藝都需要被驗證。

（3）在工藝驗證開始之前應當完成工藝驗證方案的批準。工藝驗證方案應當包括特定的參數和測試，以便于監控和與可接受標準相比對。

（4）在接收方處成功完成商業化批量的驗證并按要求完成了注冊申報后，則可視為商業化生產工藝的成功轉移。