基于正交試驗優選醋酸鈣顆粒制備工藝

文/靳利利 李麗 趙姍姍 王紅生 楊雙杰

為優化醋酸鈣顆粒的溶化性，本文對醋酸鈣顆粒的制備工藝進行了研究——基于正交試驗L9（3）4選擇乳糖、蔗糖、可溶性淀粉等輔料用量，以顆粒的性狀、粒度、溶化性、水分、含量等為綜合考察指標，對醋酸鈣顆粒制備工藝進行優選。確定醋酸鈣顆粒輔料用量為乳糖15%、蔗糖60%、可溶性淀粉15%，顆粒的性狀、粒度、溶化性、水分、含量等各項考察指標均符合標準要求。證明了優選的醋酸鈣顆粒（每袋6 g,規格0.6 g）制備工藝重現性好，為醋酸鈣顆粒的生產提供了參考依據。

顆粒劑，由主藥與適宜輔料混合制成干燥顆粒；具有質量穩定、劑量小、攜帶方便、服用方便的優點，是藥物制劑中應用較為廣泛的劑型之一[1]。醋酸鈣顆粒主要用于預防和治療鈣缺乏癥，如骨質疏松、手足抽搐癥、骨發育不全、佝僂病，以及兒童、妊娠和哺乳期婦女、絕經期婦女、老年人鈣的補充。為利用顆粒劑的優點，優化醋酸鈣顆粒的溶化性，本文采用正交試驗對醋酸鈣顆粒的輔料用量和制備工藝進行優選，以下為主要的實驗過程。

1.實驗材料

1.1 設備與儀器

XC600-1S 振動篩、TF350 無塵粉碎機、CH-100 型槽型混合機、YK160 搖擺式顆粒機、GR-41 型熱風循環烘箱、SBH-100 型三維擺動混合機、一號篩、五號篩、燒杯、量筒、錐形瓶、快速水分測定儀、電子天平、滴定管。

1.2 試藥與試液

氫氧化鈉、鈣紫紅素指示劑、乙二胺四醋酸二鈉滴定液。

2.實驗過程

2.1 醋酸鈣顆粒制備

因素水平的確定。醋酸鈣顆粒規格為0.6 g,每袋裝量為6 g，固定原料投料量，調節蔗糖用量，每次實驗1000 袋。由原料醋酸鈣，輔料填充劑和矯味劑乳糖，甜味劑和矯味劑蔗糖，稀釋劑和黏合劑可溶性淀粉等制備而成[2-4]。選擇乳糖、蔗糖、可溶性淀粉的用量為影響因素，每個因素設3 個水平[5]。醋酸鈣顆粒輔料用量正交試驗因素水平詳見表1。

表1 正交試驗因素水平

2.2 實驗方法與結果

采用L9（3）4正交表安排試驗，以顆粒的溶化時間為考察指標。正交試驗安排及結果詳見表2，溶化性方差分析結果詳見表3。

表2 正交試驗安排及試驗結果

表3 方差分析

方差分析。從正交試驗結果和方差分析得知：各因素、水平之間無顯著差異，影響最大的因素為A，即乳糖，其次為蔗糖、可溶性淀粉。影響因素的主次順序為A ＞B ＞C。最佳輔料用量為A3B2C3，即乳糖15%，蔗糖60%，可溶性淀粉15%。

2.3 結果分析

根據醋酸鈣顆粒分散均勻性方差分析，固定醋酸鈣顆粒原料醋酸鈣投料量，調節輔料用量最多的蔗糖用量，綜合考慮采用優選的輔料用量，進行醋酸鈣顆粒制備工藝中試驗證。

2.4 醋酸鈣顆粒制備工藝中試驗證

2.4.1 中試驗證方法

按1000 袋量進行3 次中試驗證。取原料醋酸鈣0.6 kg（按干品計），取輔料乳糖0.9 kg、蔗糖3.6 kg、可溶性淀粉0.9 kg，制備工藝為：醋酸鈣、乳糖分別過60 目篩，可溶性淀粉過80 目篩，蔗糖進行（80 目）粉碎；先將蔗糖粉、可溶性淀粉、乳糖交叉加入槽型混合機，設定混合轉速為24 r/min，混合5 min；再將醋酸鈣加入繼續混合15 min；最后邊攪拌邊加入70% 乙醇約670 ml，混合3 min，制成適宜軟材；14 目搖擺制粒，干燥溫度60 ℃，干燥時間3 h，干燥過程每1 h 翻料一次，10目搖擺整粒；三維混合總混10 min，總混頻率20 Hz；復合膜袋裝包裝即得中間產品。按中間產品內控質量標準及檢驗操作規程檢驗，以顆粒的性狀、溶化性、水分、含量等為綜合考察指標，對醋酸鈣顆粒進行中試工藝驗證。

2.4.2 顆粒檢查

（1）合格標準

性狀：本品應為白色至淡黃色顆粒；味甜，微澀。

粒度：取顆粒15 g，稱定重量，置規定的藥篩中，保持水平狀態過篩，左右往返邊篩動邊輕扣3 min，稱定重量，計算百分比，不能通過一號篩（10 目）和能通過五號篩（80 目）的顆粒和粉末總和，不得過10.0%。

溶化性：取顆粒10 g，加熱水200 ml，攪拌5 min，立即觀察，應全部溶化或僅有輕微渾濁。

水分：用快速水分測定儀測定，取顆粒約6 g，放入快速水分測定儀內，設定烘干溫度為105℃，烘干約6 min，待水分數值穩定后，讀取水分數值。減失的重量不得過1.5%。

含量測定：取醋酸鈣顆粒1.5 g，混合均勻，精密稱取適量（約相當于0.15 g 醋酸鈣），加水100 ml 使之溶解，加氫氧化鈉試液15 ml、鈣紫紅素指示劑約0.1 g，用乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05 mol/L）滴定，至溶液自粉紅色變為藍紫色。每1 ml 乙二胺四醋酸二鈉滴定液（0.05 mol/L）相當于7.909 mg 的C4H6CaO4。醋酸鈣含量應在11.16%～12.84%范圍內。

（2）檢查結果

醋酸鈣顆粒綜合性考察指標檢查結果見表4，顆粒性狀如圖1所示，含量滴定液檢查結果如圖2所示。

表4 醋酸鈣顆粒檢查結果

圖1 實驗所得醋酸鈣顆粒的性狀

圖2 含量測定對比圖

（3）結論

按擬定的醋酸鈣顆粒制備工藝進行3 次制粒中試驗證，顆粒的性狀均為白色顆粒，粒度、溶化性、水分、醋酸鈣含量等各項檢查均符合質量標準要求，檢驗數據重現性好，檢查結果符合規定。

3.結語

本產品研發中，考慮到使用人群中存在嬰幼兒，故沒有添加香精，增加了乳糖為輔料，提高了嬰幼兒的適口性。在化學藥顆粒劑生產中，以蔗糖為主要的輔料，以乙醇為引進行濕法制粒時，得到的顆粒往往比較松散，成品收率較低，在保證溶化性合格的前提下，通過增加可溶性淀粉或適當的粘合劑可提高顆粒的成型性。本試驗中添加可溶性淀粉的工藝較以蔗糖為輔料的工藝，產品收率提高了6.5%，具有一定的參考價值。