LRSAM1 突變導(dǎo)致的腓骨肌萎縮癥2P 型1 例臨床表現(xiàn)及電生理特點(diǎn)并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

杜紅 楊建 林啟鵬 唐凌雯

樂(lè)山市人民醫(yī)院（1 神經(jīng)內(nèi)科，2 感染科） 四川省樂(lè)山市 614000

腓骨肌萎縮癥2P 型（charcot-marie-tooth type 2P, CMT2P）在臨床中罕見(jiàn)，遺傳方式分為常染色體顯性和隱性遺傳，常見(jiàn)的常染色體顯性遺傳CMT2P的神經(jīng)病變特征通常表現(xiàn)為相對(duì)輕微、緩慢進(jìn)展的軸突損害，主要累及雙下肢，部分伴有神經(jīng)性疼痛，多在20～30 歲之間發(fā)病，目前LRSAM1 中共發(fā)現(xiàn)了12 個(gè)引起腓骨肌萎縮癥的位點(diǎn)突變[1]，作為一種E3泛素連接酶，參與了從RNA 代謝、轉(zhuǎn)錄調(diào)控到內(nèi)吞體分選和異種吞噬的多個(gè)A 細(xì)胞過(guò)程[1-3]。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于LRSAM1 突變導(dǎo)致CMT2P 亞型的報(bào)道少見(jiàn)，多是外顯子上基因突變[4-5]，而內(nèi)含子突變則更是罕見(jiàn)，臨床特點(diǎn)及電生理特點(diǎn)資料甚少。本文報(bào)道1例LRSAM1 內(nèi)含子雜合子突變導(dǎo)致的CMT2P 亞型的臨床表現(xiàn)及電生理表現(xiàn)，復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

病歷資料

患者，男性，17 歲，彝族，主因“雙小腿萎縮無(wú)力伴行走不穩(wěn)3 年”入院，患者3 年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙下肢遠(yuǎn)端肌肉萎縮伴無(wú)力，小腿變細(xì)，伴有行走不穩(wěn)，表現(xiàn)為行走時(shí)左右搖晃，右足內(nèi)側(cè)疼痛，不伴上肢無(wú)力及肢體麻木、頭暈頭痛等不適，無(wú)糖尿病、高血壓等病史。患者父母非近親結(jié)婚，母親無(wú)異常表型，父親走路時(shí)有“一瘸一拐”，哥哥有足下垂，癥狀輕微。神經(jīng)系統(tǒng)查體：一般情況可，顱神經(jīng)檢查未見(jiàn)異常，雙足下垂，跨閾步態(tài)，高弓足，下肢肌張力稍高，雙上肢遠(yuǎn)近端肌力5 級(jí)，雙下肢近端肌力4-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力3～4 級(jí)，雙下肢膝關(guān)節(jié)以下肌肉對(duì)稱性萎縮，四肢腱反射稍活躍，淺感覺(jué)檢查正常，共濟(jì)運(yùn)動(dòng)檢查正常，病理征陰性。

輔助檢查：血尿便常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血未見(jiàn)異常。乙肝及丙肝、艾滋、梅毒檢測(cè)陰性，胸片未見(jiàn)異常。頭顱+頸椎+胸椎MRI 平掃未見(jiàn)明顯異常，腰椎MRI 提示腰4～5 椎間盤輕度膨出。腰椎穿刺腦脊液生化、常規(guī)未見(jiàn)異常，雙耳電測(cè)聽(tīng)未見(jiàn)異常。腹部彩超未見(jiàn)異常。神經(jīng)電生理檢查：雙側(cè)腓神經(jīng)、脛神經(jīng)、股神經(jīng)復(fù)合肌肉動(dòng)作電位（compound muscle action potential, CMAP）波幅降低，運(yùn)動(dòng)傳導(dǎo)速度在正常范圍，余上肢被檢神經(jīng)CMAP波幅及被檢感覺(jué)神經(jīng)傳導(dǎo)波幅、感覺(jué)傳導(dǎo)速度、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)F 波潛伏期均在正常范圍，雙側(cè)脛神經(jīng)H 反射未引出。針極肌電圖：被檢肌插入電位正常，未見(jiàn)確切纖顫正尖電位及其他異常自發(fā)電位，輕收縮時(shí)下肢被檢肌運(yùn)動(dòng)單位電位平均時(shí)限增寬，波幅增高（左側(cè)股外側(cè)肌分別為17.3 ms 和1 797 μV、右側(cè)腓內(nèi)肌分別為17.7 ms 和2 885 μV、右側(cè)脛骨前肌分別為16.9 ms 和2 420 μV，左側(cè)股二頭肌分別為21.2 ms 和4 575 μV），大力收縮時(shí)下肢肌募集減少，呈單純相或單混相。右側(cè)第一骨間肌、左側(cè)L4、L5 椎旁肌、左側(cè)胸鎖乳突肌插入電活動(dòng)正常，無(wú)自發(fā)電活動(dòng)，右側(cè)第一骨間肌輕收縮和大力募集正常。肌電圖提示慢性神經(jīng)源性損害肌電表現(xiàn)，累及雙下肢肌，運(yùn)動(dòng)軸索損害可考慮。結(jié)合臨床病史及異常的肌電圖表現(xiàn)和正常的腦脊液檢查考慮遺傳性周圍神經(jīng)病可能，建議基因檢測(cè)，并給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、對(duì)癥止痛、穿戴矯形鞋等處理，同時(shí)建議完善腓腸神經(jīng)活檢，但患者及家屬拒絕。

在獲得患者及家屬知情同意后，進(jìn)行了高通量測(cè)序，先證模式加深全外顯子檢測(cè)。基因分析發(fā)現(xiàn)PMP22、CJB1、MPZ 均為陰性，在LRSAM1 基因上發(fā)現(xiàn)了雜合子突變，c.1699-2(IVS21)A＞C（圖1）。

圖1 先證者與母親變異峰圖

討 論

CMT2P 亞型是由LRSAM1 基因的突變引起，該基因被定位于染色體9q33.3 上，它參與了從RNA代謝、轉(zhuǎn)錄調(diào)控到內(nèi)吞體分選和異種吞噬的多個(gè)細(xì)胞過(guò)程[2,6]。該突變可能影響功能RING 結(jié)構(gòu)域，很可能干擾LRSAM1E3 連接酶的活性[1]。目前有關(guān)LRSAM1 突變的報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)大約12 種致病變異導(dǎo)致2P 型[4-5,7-14]。幾乎所有報(bào)道LRSAM1 突變均為顯性遺傳突變，位于LRSAM1 的催化c 端RING 結(jié)構(gòu)域，僅有Guernsey 等[4]報(bào)道是有關(guān)隱性遺傳CMT2P 的原因是位于已知功能域以外的剪接位點(diǎn)突變c.1913-1G＞A。顯性遺傳突變的報(bào)道中堿基突變包括點(diǎn)突變、重復(fù)、插入、缺失，氨基酸突變中移碼突變相對(duì)常見(jiàn)，其他包括剪接位點(diǎn)突變、錯(cuò)義突變少見(jiàn)[4-5,8-14]。

本例患者LRSAM1 基因上發(fā)現(xiàn)了雜合子突變，c.1699-2(IVS21)A＞C，是2 號(hào)內(nèi)含子上前一個(gè)外顯子的最后一個(gè)位于編碼區(qū)1699 位的堿基A 突變?yōu)镃，我們猜測(cè)內(nèi)含子堿基突變可能會(huì)影響RNA 結(jié)合蛋白復(fù)合物的形成，這可能是CMT2P 中神經(jīng)元變性的一個(gè)潛在機(jī)制?；颊呔徛M(jìn)展的雙小腿萎縮無(wú)力，足下垂伴有高弓足，局限下肢，提示先天遺傳性疾病可能；肌電圖未見(jiàn)肌源性損害、廣泛神經(jīng)源性損害，無(wú)感覺(jué)神經(jīng)受累電生理證據(jù)，無(wú)廣泛脊髓前角、肌病及感覺(jué)神經(jīng)損害支持證據(jù)；患者無(wú)腰腿疼痛，結(jié)合腰椎磁共振檢查考慮單純腰骶神經(jīng)根損害證據(jù)不足，結(jié)合病史及腦脊液生化及常規(guī)正常不支持獲得性周圍神經(jīng)損害，綜上考慮遺傳性周圍神經(jīng)病不能除外?；驒z測(cè)PMP22、CJB1、MPZ 均為陰性，發(fā)現(xiàn)c.1699-2(IVS21)A＞C，該患者為雜合子，患者父親和哥哥也有相似表型，母親表型正常，符合常染色體顯性遺傳疾病發(fā)病機(jī)制?；颊吲R床表型和下肢周圍神經(jīng)損害及慢性神經(jīng)源性損害電生理特點(diǎn)以及基因型與CMT2P 相匹配，提示本例 LRSAM1 基因變異的危害性與患者表型存在相關(guān)性，我們認(rèn)為該基因是致病的。但是很遺憾的是因?yàn)樘厥庠颍易逯衅渌藛T無(wú)法完成相關(guān)的基因驗(yàn)證，故無(wú)法進(jìn)一步判定分析，這也是本例的不足之處。

在CMT2P 中，LRSAM1 基因突變是非常罕見(jiàn)的，現(xiàn)有文獻(xiàn)中并未報(bào)道過(guò)LRSAM1 上c.1699-2(IVS21)A＞C 這個(gè)位點(diǎn)突變的臨床表現(xiàn)及電生理特點(diǎn)，本文報(bào)道的這例患者跟以往大多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道的LRSAM1其他突變位點(diǎn)臨床表現(xiàn)和電生理特點(diǎn)基本一致，通常以緩慢進(jìn)展的軸索神經(jīng)病變?yōu)樘卣?，主要累及雙下肢，成年起病，具有長(zhǎng)度依賴性，但不同的是我們這例患者少年起病，并有下肢肌張力稍高和四肢腱反射稍活躍，但病理征為陰性，深淺感覺(jué)查體并無(wú)異常，其具體病變發(fā)展的機(jī)制仍不清楚，還需要進(jìn)一步研究闡明。我們根據(jù)患者臨床表型、電生理特點(diǎn)結(jié)合基因測(cè)序確診為CMT2P型，這有助于新的位點(diǎn)突變的發(fā)現(xiàn)，目前CMT2P型的診斷多因突變攜帶者的表型溫和，外顯率低，使得其識(shí)別變得困難，需要我們不斷去發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡、不斷認(rèn)識(shí)和研究，相信隨著對(duì)相關(guān)基因致病機(jī)制研究的不斷深入，它的治療和其他周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的相關(guān)研究也將會(huì)有巨大進(jìn)步。