核桃灸聯合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型非增殖期糖尿病視網膜病變*

劉丹,許華,孫宇軒,高達,趙璐,孫俊波,龐雨

1.河南中醫藥大學第三附屬醫院,河南 鄭州 450008; 2.新鄉醫學院三全學院,河南 新鄉 453003; 3.河南中醫藥大學第二附屬醫院/河南省中醫院,河南 鄭州 450002; 4.河南中醫藥大學,河南 鄭州 450046

非增殖期糖尿病視網膜病變(non-proliferative diabetic retinopathy,NPDR)是糖尿病患者長期持續高血糖引起的視網膜微血管病變性疾病。據相關文獻報道,NPDR的發生與糖尿病病程密切相關,若糖尿病病程超過20年,NPDR發病率可高達76.2%[1]。NPDR是糖尿病視網膜病變的早期階段,大多數患者早期癥狀隱匿,但眼底檢查會發現視網膜血管病變,主要表現為視網膜血管通透性增加、基底膜增厚、毛細血管瘤膨出樣改變、微血管瘤等。若在非增殖期沒有得到及時有效的治療,病情可持續進展至增殖期,進而造成纖維膜生成、新生血管形成,致使患者視力受損[2]。因此,在NPDR時期進行及時有效的干預不僅能延緩病情向增殖期進展,亦是降低糖尿病視網膜病變致盲率的關鍵。

迄今為止,有關NPDR的研究已經持續數年,但西醫治療手段仍未取得令人滿意的效果。中醫在治療糖尿病視網膜病變方面有著獨特優勢,越來越多中醫療法在NPDR中得以應用,近年來中西醫聯合治療方案已成為NPDR的研究方向和熱點[3]。本研究選取的核桃灸又名隔核桃殼灸,是中醫傳統的外治灸法,是在臟腑、經絡理論指導下,通過現代施灸技術使中藥有效成分直達病所,從而達到活血通絡、益精明目之效。目前,核桃灸已用于干眼癥、結膜炎、視疲勞、視網膜色素變性等眼科疾病的治療[4]。本研究通過觀察核桃灸聯合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的臨床療效,希望為糖尿病視網膜病變的研究提供新思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2021年9月15日至2022年9月15日在河南中醫藥大學第三附屬醫院住院治療的肝腎陰虛型NPDR患者81例,運用隨機數字表法分成治療組41例和對照組40例。兩組患者的基線資料比較,差異均無統計學意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組NPDR患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準參照《眼科學》[5]和《我國糖尿病視網膜病變臨床診療指南(2014年)》[6],擬定NPDR的診斷標準:(1)明確的糖尿病病史;(2)眼底檢查見視網膜微血管異常、微動脈瘤、靜脈串珠樣改變等視網膜特征性改變。

1.2.2 中醫診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]中NPDR之肝腎陰虛證的中醫證候標準。主癥:視物昏花,眼睛干澀,頭暈耳鳴,腰膝酸軟;次癥:五心煩熱,口干咽燥,神疲乏力。舌淡紅苔少,脈沉細或弦細。

1.3 病例納入與排除標準

1.3.1 病例納入標準(1)符合NPDR西醫診斷標準和中醫肝腎陰虛證的辨證標準;(2)年齡為 30～75歲,男女不限;(3)血糖控制良好,空腹血糖≤7.5 mmol·L-1,糖化血紅蛋白<10%;(4)既往無眼底手術史;(5)患者治療依從性良好,且簽署知情同意書。

1.3.2 病例排除標準(1)單眼或雙眼屈光介質混濁明顯者;(2)視網膜靜脈周圍炎或視網膜靜脈阻塞者;(3)合并視網膜脫落或青光眼者;(4)房角關閉、高眼壓或有散瞳禁忌證者;(5)伴有嚴重黃斑水腫者;(6)合并嚴重心腦血管疾病、惡性腫瘤或肝腎功能不全者。

1.4 治療方法對照組:羥苯磺酸鈣分散片(海南林恒制藥股份有限公司,國藥準字H20080644,規格:每片0.25 g)口服,每天3次,每次1片,14 d為1個療程,連續治療2個療程。

治療組:在對照組治療基礎上加用核桃灸。核桃殼內填藥粉制作:將黃芪、菊花各50 g,決明子、珍珠母各40 g,山藥、當歸、桃花、丹參各30 g,冰片 20 g 混合后粉碎成細粉裝瓶備用。泡核桃殼藥粉制作:將菊花、決明子、枸杞子各40 g,柴胡、石斛、蟬蛻、麥冬、生地黃各30 g,薄荷20 g混合后粉碎成細粉裝瓶備用。操作方法:先取泡核桃殼藥粉1勺(約50 g),加開水浸泡,并放入2個核桃殼共同浸泡1～2 h。然后,取核桃殼內填藥粉1勺(約 50 g),加入黃酒攪拌成糊狀,裝入浸泡過的核桃殼內,填充至殼容量的1/3。最后,將填藥后的核桃殼固定在核桃灸眼鏡架上,插上艾炷。治療時,囑患者端坐,頭抬直,直視前方,戴上眼鏡架后點燃艾柱施灸,每次灸療20 min,每日1次,以眼眶潮紅、濕潤為宜,連續治療7 d后休息2 d,14 d為1個療程,連續治療2個療程。

1.5 觀察指標(1)視功能:采用國際標準對數視力表檢測兩組患者治療前后的最佳矯正視力,評定患者的視力恢復情況。(2)中醫證候評分:參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]的中醫證候分級量化評分表對兩組患者治療前后的視物昏花、眼睛干澀、頭暈耳鳴等癥狀進行評分。(3)眼底情況:采用眼底照相機采集圖像,選出兩張以上完整彩色照片評估患者的眼底情況,包括視網膜微血管瘤數、眼底出血、眼底滲出等。(4)黃斑中心凹視網膜厚度:采用光學相干斷層掃描儀以黃斑中心凹為中心進行線性掃描,以掃描區水腫最高點為頂點測量黃斑中心凹視網膜厚度。(5)視網膜血流動力學指標:采用全數字化眼部彩色多普勒超聲診斷儀檢查患者視網膜中央動脈的血流動力學指標,包括舒張末期流速(end diastolic velocity,EDV)、收縮峰值流速(peak systolic velocity,PSV)、平均血流速度(mean velocity,MV)、阻力指數(resistance index,RI)和搏動指數(pulsatility index,PI)。

1.6 療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[7]的視力、眼底體征及中醫證候療效標準進行判定。(1)顯效:視物昏花、眼睛干澀、腰膝酸軟等臨床癥狀消失或明顯改善,中醫證候評分減分率≥70%,視力恢復≥1.0或視力上升≥4行,或眼底彩色照相顯示3個指標(視網膜微血管瘤數、眼底出血、眼底滲出)中出現2個及以上分級(輕、中、重度)降低。(2)有效:上述臨床癥狀明顯減輕,30%≤中醫證候評分減分率<70%,視力上升2～3行,或眼底彩色照相顯示3個指標中出現至少1個分級降低。(3)無效:患者各項指標均無改善,甚或加重。

中醫證候評分減分率=(治療前中醫證候積分-治療后中醫證候積分)/治療前中醫證候積分×100%

2 結果

2.1 兩組NPDR患者綜合療效比較治療后,對照組有效率為77.50%,治療組有效率為95.12%,兩組有效率比較,差異有統計學意義(χ2=5.357,P<0.05),見表2。

表2 兩組NPDR患者綜合療效比較 例(%)

2.2 兩組NPDR患者中醫證候積分比較治療后,兩組NPDR患者中醫證候積分均顯著降低,差異有統計學意義(P<0.01),且治療組中醫證候積分低于同期對照組(P<0.01),見表3。

表3 兩組NPDR患者中醫證候積分比較分)

2.3 兩組NPDR患者最佳矯正視力比較治療后,兩組NPDR患者最佳矯正視力均顯著提升,差異有統計學意義(P<0.05),且治療組最佳矯正視力高于同期對照組(P<0.01),見表4。

表4 兩組NPDR患者最佳矯正視力比較

2.4 兩組NPDR患者黃斑中心凹視網膜厚度比較治療后,兩組NPDR患者黃斑中心凹視網膜厚度均顯著降低,差異有統計學意義(P<0.01),且治療組黃斑中心凹視網膜厚度低于同期對照組(P<0.01),見表5。

表5 兩組NPDR患者黃斑中心凹視網膜厚度比較

2.5 兩組NPDR患者視網膜中央動脈血流動力學指標比較治療后,兩組NPDR患者視網膜中央動脈EDV、PSV、MV水平均顯著升高,差異有統計學意義(P<0.05),且治療組顯著高于同期對照組(P<0.05)。治療后,兩組患者RI、PI水平均顯著降低,差異有統計學意義(P<0.05),且治療組顯著低于同期對照組(P<0.05),見表6。

表6 兩組NPDR患者視網膜中央動脈血流動力學指標比較

2.6 安全性評價對照組與治療組患者的眼睛及眼眶周圍均未出現紅腫、瘙癢、干澀等不適反應或其他藥物不良反應。

3 討論

糖尿病視網膜病變是糖尿病患者比較嚴重的微血管并發癥。NPDR的發病機制主要是胰島素代謝紊亂、蛋白質糖基化、氧化應激異常等對視網膜細微動脈造成損傷,使血管通透性增強、基底膜增厚,最終引起視網膜循環障礙[8]。因此,增加視網膜血流量、改善視網膜微循環、保護視網膜微血管是現階段治療NPDR的根本所在。

NPDR歸屬于中醫學“消渴目病”“血灌瞳仁”“暴盲”“消渴內障”等范疇[9]。該病的病位在目,與肝、腎關系最為密切。肝開竅于目,生于腎,肝藏血,腎藏精,主瞳神,目睛視物有賴于肝血的濡養和腎精的充沛[10]。患者消渴日久,遷延不愈,精虧液少,腎精無以化生,則腎陰虧虛,無以上濡肝木,肝失濡養,致肝腎精血虧耗,無法上承于目絡,雙目失于濡養,則視物模糊不清。因此,治療肝腎陰虛型NPDR的關鍵在于養陰生津、通絡明目、滋補肝腎[11]。本研究中核桃殼內填藥物和浸泡藥物的配方均遵循“治病求本”的原則,以局部活血清熱、滋陰生津、調補肝腎為治則。其中,黃芪可益氣固表、健脾補中;菊花、決明子可平肝明目、清熱解毒;枸杞子可滋補肝腎、益精明目;當歸、桃花和丹參可活血祛瘀、活絡通經;珍珠母可平肝潛陽、安神明目;石斛、麥冬和生地黃可滋陰生津、明目養肝;蟬蛻疏散風熱、明目退翳;柴胡、薄荷疏肝理氣、清熱解表;冰片開竅醒神、明目退翳[12]。由于眼部組織比較嬌嫩,不能直接艾灸,因此以浸透藥液的核桃殼為墊隔物,既可避免艾灸煙熏眼睛,又可借助艾絨燃燒產生的熱量將中藥有效成分從皮膚腠理滲透到病灶,從而營養眼部周圍組織,疏通眼部經絡,達到行氣血、益肝腎、滋陰明目之功[13]。

本研究針對肝腎陰虛型NPDR患者首次實施核桃灸聯合羥苯磺酸鈣治療,結果表明治療組有效率明顯高于對照組(P<0.05),有力佐證了聯合療法可顯著減輕患者臨床癥狀,增強治療效果。考慮其作用機制可能為黃芪的主要活性成分黃芪甲苷促進神經生長因子表達,保護視網膜神經節細胞(RGC-5)免受高葡萄糖誘導的損傷,提高神經元的抗損傷能力[14];枸杞多糖降低視網膜中脂質過氧化產物丙二醛含量,提高超氧化物歧化酶活性,修復視神經損傷,從而提高視網膜神經節細胞存活率[15];決明子多糖抑制小膠質細胞炎性病變,提高纖毛肌中乳酸脫氫酶活性,從而保護視網膜細胞[16]。翟曉慧等[17]使用菊花浸泡核桃殼,并用黃芪、菊花、珍珠母等中藥粉以姜汁攪拌成泥,涂在核桃殼內壁,再用核桃殼灸雙目,并結合穴位按摩治療消渴目病。結果發現,該療法可有效改善消渴目病患者的視物模糊、目睛干澀、頭暈耳鳴等癥狀,進一步說明了核桃灸對NPDR的治療作用。

視力下降和黃斑中心凹視網膜增厚是NPDR患者主要的臨床病理特征。研究發現,患者早期會出現視網膜神經元功能降低和神經節細胞凋亡,病情進展導致視網膜增厚以及視力減退[18]。本研究表明,治療后兩組患者黃斑中心凹視網膜厚度較治療前均顯著降低,最佳矯正視力較治療前均顯著提升,且治療組優于對照組(P<0.05)。這說明單獨使用羥苯磺酸鈣或核桃灸聯合羥苯磺酸鈣都有一定的治療效果,但核桃灸+羥苯磺酸鈣的聯合療法具有協同作用,兩者可互增藥效,從而放大治療效應。核桃灸通過艾火之熱力作用,將中藥粉加熱轉化成藥氣離子使其透過眼部皮膚,刺激眼周穴位,激發經絡的灸性傳導,使脈絡通利,氣血津液不斷濡潤眼部,從而改善眼部微循環,提高視功能[19]。路鳳妮等[20]研究表明,羥苯磺酸鈣通過抑制血管活性物質增生、改善血管壁的滲透功能、提高基底膜膠原合成效率、抑制微血管基底膜增厚等多途徑的作用,從而提升視力、降低黃斑視網膜厚度,促進患者康復。

董承強等[21]認為,NPDR患者長期處于高血糖狀態,致使血-視網膜屏障受損、血小板黏性增加,視網膜處于缺血、缺氧狀態,導致視網膜中央動脈血流異常改變以及視網膜微循環障礙。勞丹丹[22]研究表明,患者早期行視網膜中央動脈血流動力學檢查,監測視網膜微循環血供狀況,可準確評估視網膜病變的嚴重程度。PSV、EDV、MV、RI、PI是視網膜血流動力學相關指標,其中,PSV和EDV是血管充盈度和血流速度的重要指標,可準確反映遠端組織的血流灌注狀態。若EDV值降低,提示舒張期血流灌注減少,遠端阻力隨之增加。RI和PI反映血流阻力狀態,PI值升高代表舒張末期血流降低,RI值升高表明遠端血管阻力增加[23]。既往研究表明,NPDR患者視網膜中央動脈的PSV、EDV及 MV水平均較正常人明顯降低,且隨著病情加重而逐漸下降,而PI值和RI值較正常人明顯增高[24]。韓秀香等[25]研究發現,NPDR患者中心視網膜厚度與PI值、RI值呈正相關性。筆者認為糖尿病視網膜病變前期,患者中心視網膜變厚會降低微血管的順應性,使視網膜血管阻力增加,血流不暢從而造成視網膜血流灌注障礙。穆澤辰[26]研究發現,羥苯磺酸鈣可減輕氧化應激反應、改善視網膜中央動脈血流動力學指標水平,促進病情恢復。本研究表明治療后兩組患者的視網膜血流動力學各項指標均得到明顯改善,且治療組各項指標明顯優于對照組(P<0.05)。究其原因,可能為核桃灸殼內黃芪的活性成分可舒張小動脈、降低微血管通透性、抑制血小板聚集、降低血液黏稠度;當歸可調節血液系統功能,改善機體微循環,抑制視網膜神經節細胞凋亡[27];丹參酮ⅡA可抑制炎癥反應,清除氧自由基,調節局部微循環,緩解視網膜血氧不足狀態[28]。Meta分析表明,活血化瘀中藥可通過調整血液流變學指標,改善眼底微循環,抑制新生血管形成,從而提高視力;與單純使用羥苯磺酸鈣比較,聯合應用活血化瘀中藥的療效更為顯著[29]。施睿等[30]研究發現,艾灸可擴張微血管管徑,改善局部微循環狀態,增加微循環灌注量,加快血流速度,且存在后續治療效應。核桃殼內的維生素和微量元素經藥液浸泡后被吸收,使灸料的特性與中藥藥性實現協同、疊加效應,從而有效改善NPDR患者的視網膜血流動力學指標,降低血管循環阻力[31]。另外,采用核桃灸聯合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的安全性較高。

綜上所述,核桃灸聯合羥苯磺酸鈣治療肝腎陰虛型NPDR的臨床療效顯著,可明顯降低中醫證候積分,提升最佳矯正視力,降低黃斑中心凹視網膜厚度,改善視網膜中央動脈血流動力學指標水平,減輕視網膜病變程度,且安全性較高。未來的研究中,尚需進一步探討核桃灸聯合西藥治療NPDR的遠期療效,這也是今后的研究重點。