液體硅橡膠功能改性及其醫學應用研究進展

吳帥瑩，蔣永和，陸治香，劉 剛

(廈門大學公共衛生學院 分子影像暨轉化醫學研究中心，福建 廈門 361102)

1 前 言

硅橡膠又稱為聚硅氧烷彈性體，是一類重要的有機硅聚合物，主鏈由硅氧鍵交替構成，側鏈基團主要包括甲基、乙基和苯基等有機基團[1](圖1)。以硅氧烷作為基礎膠，在其中加入一定比例的補強劑、交聯劑及其他配合劑，并經過硫化制成彈性體，即為硅橡膠。由于無機硅氧烷主鏈和有機側鏈取代基的獨特組合，硅橡膠分子內既含有無機結構，又含有有機基團，同時兼具無機物和有機物的理化性質，具有廣闊的應用前景[2]。

圖1 硅橡膠結構通式(R代表有機基團，X代表交聯基團，n代表聚合度)

液體硅橡膠(liquid silicone rubber，LSR)作為硅橡膠中的一類，由聚二甲基硅氧烷(polydimethylsiloxane，PDMS)基礎膠制備而成。PDMS材料由于其優異的耐高溫性、耐溶劑性、疏水性、阻燃性、抗氧化性、耐腐蝕性，以及低化學反應活性和良好的生物相容性，廣泛應用于醫療器械、美容整形、航空航天工業、家庭、汽車工業等許多領域[3-9]。

為了進一步探究液體硅橡膠在醫學上的應用前景，探尋提升液體硅橡膠應用價值的新思路，本文將總結并闡述液體硅橡膠在醫學領域應用中的研究現狀和問題(圖2)，為其綜合性能提升提供參考。

圖2 液體硅橡膠的醫學應用

2 分 類

2.1 硅橡膠的分類

按照商品形態，硅橡膠可分為混煉型硅橡膠和液體硅橡膠2種類型(圖3)。混煉型硅橡膠是由線性高聚合度的聚有機硅氧烷作為基礎膠制得，使用硫化、塑化、壓片等工藝制備。而液體硅橡膠是由線性中等聚合度的有機硅氧烷作為基礎膠制成，制備工藝簡單，對設備要求低。另外，根據硫化溫度，也可以分為室溫硫化型(room temperature vulcanized，RTV)和高溫硫化型(high temperature vulcanized，HTV)硅橡膠[10]。

圖3 硅橡膠的分類

2.2 液體硅橡膠的分類

液體硅橡膠通常按照硫化類型和產品包裝形式進行分類。根據硫化類型，可將液體硅橡膠分為縮合型液體硅橡膠和加成型液體硅橡膠(additive molding liquid silicone rubber，ALSR)；根據產品包裝形式可以分為單組分液體硅橡膠和雙組分液體硅橡膠。

縮合型液體硅橡膠和加成型液體硅橡膠代表2種主要的硫化類型，縮合型液體硅橡膠最大的缺點是易變形、收縮率高，并且在制備過程中容易產生副產物[11]；加成型液體硅橡膠則不易變形、收縮率低、不產生副產物，因而在醫療等方面具有更高的應用價值[12]。

3 液體硅橡膠的構建及改性

3.1 液體硅橡膠的常用填料

硫化前的硅橡膠稱為生硅膠，生硅膠分子間內聚能密度較低，分子鏈間容易滑移，直接硫化后造成拉伸強度、軟硬度和撕裂強度等基本無法滿足生產條件的需要，如：未加入增強劑的加成型液體硅橡膠強度很差，抗拉強度僅為0.3 MPa，加入后至少可提升為0.65 MPa[13，14]。

液體硅橡膠中常用的填料分為2種類型：一類是補強型填料，如白炭黑和碳酸鈣，它們主要用于工業和醫用硅橡膠材料中，可提高硅橡膠的綜合性能。二氧化硅是液體硅橡膠中最常用的填料，可改善液體硅橡膠的力學性能[15]。氣相二氧化硅具有較低的致病性，是醫用硅橡膠類材料的常用填料[16]。另一類是增容型填料，如蒙脫石，具有改善共混物導電性能的作用[17]。

3.2 納米復合液體硅橡膠

納米粒子因其具有較高的比表面積、特殊的隧道效應和表面效應等，促進了納米技術的發展和應用[18]。在液體硅橡膠中引入功能性納米顆粒是增強功能性硅橡膠材料的一種有效策略，比如：在液體硅橡膠中加入納米二氧化硅、碳納米管等可使其力學性能明顯提高[19]。TiO2、SiO2、炭黑、Al2O3、ZnO，纖維素納米晶體(cellulose nanocrystals，CNCs)和石墨烯納米片(graphene nanoplatelets，GNPs)等材料被廣泛用作室溫硫化型硅橡膠工業中的納米填料，以提高其力學性能[20-22]。研究表明，纖維素納米晶體的摻入(質量分數3%)可使室溫硫化硅橡膠的拉伸強度提高約215%[23]。然而在摻入納米顆粒的過程中易發生團聚，因而改善納米顆粒的分散性一直是研究熱點。筆者課題組自行研發的超穩定均質碘油配方技術(super-stable homogeneous lipiodol formulation technology，SHIFT)，使用了超臨界二氧化碳技術將藥物與碘油充分混合[24]。新近研究中發現該技術在納米顆粒材料與碘油或其他溶劑的混合中具有良好的效果[24]，有望應用于提高納米材料在液體硅橡膠中分散性。

4 液體硅橡膠在醫學上的應用

硅橡膠因其具有良好的力學性能、化學穩定性、無毒和生物相容性等，已被美國食品藥品管理局(FDA)批準作為醫療產品廣泛使用。

4.1 整形修復

4.1.1 乳房填充物

據估計，全世界每年有幾百萬例乳房增大手術，而硅橡膠材料是當前常用的一種乳房植入物。乳房植入手術不僅是為了美觀，也是為了病人因乳腺癌或其他嚴重疾病實施乳房切除術后的情感愈合。植入物的安全性是首要考慮的要素，其破裂或者長期使用可能會引發嚴重的并發癥[25，26]。因此，乳房植入物除了需要具備一定強度的機械支撐性能以降低破裂風險外，感染問題也是當前亟待解決的難題。

最新的研究表明，可在硅膠填充材料的表面同時進行抗菌和生物相容性修飾來改善液體硅膠植入物的生物活性[26](如圖4)。

圖4 雙重功能使乳房植入物在體內達到最佳整合[26]

4.1.2 隆鼻填充

隨著生活品質的不斷提高，人們對外形更加注重，美容整形受到越來越多的關注。傳統隆鼻手術常用自體骨骼作為移植材料，盡管取得了較好的效果，但是對自身傷害較大[27]。近年來，硅膠作為一種新型移植材料備受青睞。硅膠具有良好的化學穩定性，作為植入物不易變形[28]。但是，硅膠做隆鼻填充物時會因為植入物錯位或者脫落引起一些并發癥，如感染(感染率約為1%～2%)或鼻部皮膚變色等[28]。為解決這些問題，Villanueva等[29]使用一種抗生素浸漬的聚甲基丙烯酸甲酯微珠和基于導管的連續抗生素沖洗系統，來治療硅橡膠植入物引發的慢性感染問題。

4.1.3 腰椎間盤假體

當今時代，人們長時間坐著辦公和學習，常導致下腰痛和腰椎間盤退變。當腰椎間盤退變程度進一步提高且保守治療失敗時，就需要采用活動性假體進行脊柱融合或全椎間盤置換手術干預，后者常為最優的治療方案[30]。腰椎間盤假體的恢復功能比脊柱融合術更接近健康的脊柱，所以常使用椎間盤假體作為脊柱融合術的替代方法。Rotaru等[30]將硅橡膠放置在假體內部，提高了假體的阻尼能力，使假體可以充分吸收運動過程中產生的機械振動，降低了椎骨和假體接觸產生的壓力負荷，進一步減少了臨床上常見的周圍骨結構的退化問題。

4.2 醫療及醫療器械

4.2.1 傷口敷料

皮膚是人體最大的器官，覆蓋全身，在維持機體正常運轉中發揮重要作用。當皮膚出現大面積缺失和損傷、無法立即修復時，就需要用到傷口敷料快速閉合傷口[31]。目前使用的傷口敷料通常由膠原、聚乙醇酸、聚乳酸、水凝膠和殼聚糖等制成[32，33]。這些材料具有良好的生物相容性和低免疫原性，但因較差的力學性能可能會因摩擦或傷口收縮而損壞、變形。硅橡膠在具備良好生物安全性的同時還擁有優異的力學性能，在傷口敷料方面有較大的應用價值[34]。Piotr等[35]在液體硅橡膠中摻入甘油，使硅橡膠具備了可隨意控制吸水和釋放物質的能力，可以保護傷口并且更好地促進傷口愈合。

4.2.2 神經植入物

對于較短的神經損傷，通常采用縫合修復，若神經損傷長度較長，神經兩端之間形成了無法縮小的間隙，則首選神經移植物[36]。硅橡膠由于具有良好的生物相容性和化學穩定性，是最早被用作神經植入物的材料之一[37]。目前，將液體硅橡膠用作神經植入物的研究備受關注，使用3D打印可以對患有神經系統疾病的患者進行個性化治療[38]。傳統植入物的電極觸點和目標神經細胞之間的距離較大，導致分辨率和靈敏度均受到限制[39]，通過調節熱固化速度可解決這種限制。Stieghorst等[40]通過高速固化系統產生的高能紅外輻射將熱固化時間縮短為2 s，取得了較好的效果。

4.2.3 其他

除用于植入類醫療器械和設備外，液體硅橡膠還可用于仿生人體組織、人造皮膚、醫用導管等非植入類醫療器械[41]。由液體硅橡膠制備的有機硅彈性體被認為是骨科假體、頜面部假體、心臟瓣膜或免提語音瓣膜、心肺旁路設備、手指關節、軟組織置換、導管和插管、氣管支架的首選材料[42，43]。

4.3 改性液體硅橡膠的醫學應用

液體硅橡膠的改性即通過一些特殊的處理，使液體硅橡膠的性質發生變化，從而具有更多應用場景和更廣泛的應用范圍。常見的改性液體硅橡膠包括具有抗菌性和導電性的液體硅橡膠，在生物醫學中具有重要的應用和研究價值。

4.3.1 抗菌性

將液體硅橡膠制品應用于醫療器械中是因為它們具有高度的生物相容性和熱穩定性。然而，有機硅彈性體固有的疏水性使其比親水的非生物材料更易于自發吸附蛋白質，因而很容易發生感染。將抗微生物添加劑混入彈性體中可避免額外的加工和多層幾何結構粘合帶來的潛在挑戰[44]。目前常使用的抗微生物添加劑有銀離子和氧化鋅，具體介紹如下。

以銀納米顆粒形式存在的金屬銀作為潛在的抗菌劑已有多年的歷史，相關研究將銀離子添加到有機硅彈性體中以增強抗菌性[44]，但是，隨著越來越多抗菌銀制品的使用，細菌對銀離子產生了明顯的耐藥性，使得抗菌性能不斷減弱[45]。K?llnberger等[46]將含羧酸酐官能團的乙烯基硅氧烷加入到SILPURAN?6000/40雙組分鉑固化液體硅橡膠中，發現所有細菌在0.04 mmol/g以上濃度的液層中被殺死，并顯示其在室溫下10個月內可保持穩定及顯著的抗菌活性。Prateeksha等[47]將酚醛官能化的銀納米顆粒加入硅橡膠中，大大提升了醫用導管的抗細菌感染性能。

氧化鋅也是具有抗菌活性的一種材料，通過在生硅膠中摻入納米氧化鋅和結晶紫染料，不僅增強了硅橡膠表面的抗菌活性，還通過光動力性質進一步加強殺菌效果。研究表明，該材料在1 h內對金黃色葡萄球菌顯示出顯著的光殺菌活性(細菌數量減少>104)，在加入后4 h內對大腸桿菌表現出較高的光動力抑制率[48]。

納米顆粒產生抗菌性的作用機制目前常見的有如圖5所示的幾種[49]。然而，主要的機制是納米粒子具有較大的比表面積，使納米級的材料出現新的力學、化學、電氣、光學、磁性、電光和磁光性質。研究人員證明，摻入納米材料比使用普通材料具有更高的抗菌活性[48]。而當前納米材料普遍存在的問題是易團聚和分散性差[49]。在此，使用改性部分提到的SHIFT技術，有望將納米顆粒均勻分散在液體硅橡膠材料中以提高聚合物材料的抗菌性能，拓寬液體硅橡膠的應用前景和價值。

圖5 金屬納米顆粒抗菌活性的不同機制[49]：(a)氧化引起的蛋白質降解，導致催化活性的損失；(b)外源過氧化氫(H2O2)或超氧化物(O2-·)造成DNA損傷；(c)細胞膜被金屬離子破壞，使其進入細胞內區域；(d)破壞和終止酶；(e)破壞養分并吸收膜功能；(f)活性氧(reactive oxygen species，ROS)損壞儲存顆粒

4.3.2 導電性

隨著可穿戴電子設備的發展，傳統的半導體壓阻傳感器暴露出了不靈活的缺點，基于聚合物和導電填料的復合材料制成的柔性傳感器可以解決該問題[50]。壓阻型電子皮膚(piezoresistive type，PE)不僅具有觸覺感知能力和類似皮膚的特性，而且具有精度高和成本低的優點，在感測不同壓力信號方面顯示出巨大的潛力[50]。Liu等[51]使用基于完全包裹的導電路徑技術(由碳化三聚氰胺海綿和硅橡膠制成)來制造靈活且高度穩定的壓力傳感器，制備出了具有良好生物相容性、可穿戴和透氣的電子皮膚設備。Guo[52]使用高度分散的嵌入銀涂層玻璃微球和超柔性有機硅薄膜制備電子皮膚，在人體運動監測中顯示出巨大的潛力。

碳納米管(carbon nanotube，CNTs)可用作再生醫學的支架。Martinelli等[53]將碳納米管與液態硅膠結合，制備出了一種可用于心臟組織工程的碳納米管復合材料，具有促進心肌細胞增殖和成熟的能力。此外，也有研究采用高速機械攪拌、超聲波分散、球磨工藝、微注射成型技術等方式制備了綜合性能優異的碳納米管/液體硅橡膠納米復合材料，用于電子皮膚、心臟除顫、心電呼吸感應等方面[35]。

液體硅橡膠在整形修復中被廣泛用作乳房填充材料、隆鼻假體及腰椎盤植入體，具有良好的生物相容性、生理惰性和力學性能。在醫療器械領域也具有重要價值，被應用于球囊導尿管、傷口敷料以及神經植入體等方面，在臨床診療中顯示出巨大的應用潛力。此外，還可以通過在液體硅橡膠中摻入金屬或金屬氧化物納米顆粒制備出具有抗菌活性的功能性液體硅橡膠，以及與碳納米管結合制備具有導電性的復合材料。這些都表明液體硅橡膠具有較大的應用前景。

5 結 語

液體硅橡膠具有良好的生物相容性和生理惰性，廣泛應用于醫學領域的各個方面。無論是作為植入物在整形修復等方面還是作為非植入物在醫療器械中，抗菌性、抗感染性以及力學性能在產品的使用過程中都尤為重要。混入納米材料是液體硅橡膠生物醫學功能改性的重要研究方向和創新策略。超穩定均相混合技術的研發能有效提高納米材料在溶劑中的分散性和穩定性，有望將功能性納米材料均勻穩定地混入到液體硅橡膠中，在液體硅橡膠的改性中具有極大的應用前景。