內鏡逆行胰膽管造影術后出血的研究進展

范玲， 傅燕， 劉懿， 黃華， 倪靜， 唐娟

昆明醫科大學第二附屬醫院消化內科， 昆明 650101

內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）目前已成為許多膽胰疾病首選的微創診療方法，隨著ERCP技術不斷提高以及內鏡附件不斷優化，這項技術的應用日趨廣泛［1］。但ERCP相關的不良事件仍然是棘手的問題，主要包括ERCP術后胰腺炎、出血、穿孔、感染等，其中出血的發生率為0.3%～9.6%，病死率為0.04%［2］，其最常發生于內鏡下括約肌切開術（endoscopic sphincterotomy，EST）后，EST術后出血（postsphincterotomy bleeding，PSB）的發生率約為11.9%［3］，PSB顯著出血的發生率為1%～2%，病死率約為0.1%［4］。ERCP術后出血通常是自限性的，但有時仍需要輸血以及內鏡下止血，甚至血管介入治療或外科手術干預，而需要血管介入治療的ERCP術后大出血患者的30 d病死率約為20.6%［5］。考慮到出血作為ERCP術后常見且嚴重的不良事件，現階段探索ERCP術后出血的相關危險因素，對于出血高危人群的識別意義重大。此外，總結目前ERCP術后出血的預防和治療的不同措施，對于高危人群的有效防控和精準化治療至關重要。

1 ERCP術后出血的相關定義

ERCP術后出血最常見于EST術后，其余引起出血的原因包括膽管出血、脾損傷、肝損傷、血管損傷和/或假性動脈瘤［1］，以及憩室內出血、膽管壁血管瘤出血［6］等。我國指南［1］將ERCP術后出血分為早期出血及遲發性出血，早期出血指在操作過程中及操作結束時出血，大部分具有自限性，遲發型出血是指操作后數小時甚至數周后發生的出血。2019年歐洲胃腸內鏡學會（European Society of Gastrointestinal Endoscopy，ESGE）指南［2］將ERCP術后出血定義為ERCP術后出現嘔血和/或黑便或血紅蛋白下降超過2 g/d，并對出血的嚴重程度進行如下分級，輕度：ERCP 操作需終止、計劃外住院＜4 d；中度：計劃外住院4～10 d、ICU住院1 d、需輸血、反復行內鏡或放射介入治療、需對損傷部位進行干預；重度：計劃外住院＞10 d、ICU住院＞1 d、需外科手術、終生殘疾。而Cotton等［7］根據輸血情況和干預措施進行分級，輕度出血：血紅蛋白下降＜3 g/dL且無需輸血；中度出血：輸血≤4個單位；嚴重出血：輸血≥5個單位、需要進行血管造影或手術治療且致命。

2 ERCP術后出血的相關危險因素

2.1 特定疾病因素 多項研究［2，8-9］將肝硬化確定為ERCP術后出血的獨立危險因素，原因可能在于肝硬化門靜脈高壓可導致十二指腸區域形成強大的側支血管床，此外，門靜脈高壓引起的脾功能亢進、血小板生成素的肝臟合成減少可導致血小板減少，以及凝血因子的肝臟合成減少可導致凝血障礙，這些機制均會增加肝硬化患者自發性出血以及術后出血的風險。研究［9］報道肝硬化患者ERCP術后出血發生率顯著高于非肝硬化患者（10.9% vs 4.7%，P=0.003），其中Child-Pugh C級被發現與肝硬化患者ERCP術后出血發生率增加密切相關（OR=6.144，95%CI：1.320～28.606），Child-Pugh分級可能是ERCP術后出血的一個有價值的預測因素。近期的另一項研究［10］也表明Child-Pugh C級以及總膽紅素水平是肝硬化患者術后并發癥的危險因素。大樣本研究［11］發現在大中型醫院實施ERCP可降低肝硬化患者ERCP術后出血的風險。肝硬化患者是ERCP術后出血的高危人群，應嚴格把握治療性ERCP的適應證，及時將肝硬化患者轉診至經驗豐富的內鏡中心進行ERCP可能會改善預后。若基于診斷目的，選擇磁共振胰膽管造影、超聲內鏡等方法可能更合適。

ESGE指南［2］將需要血液透析（hemodialysis，HD）的終末期腎病視為PSB的獨立危險因素，研究［12］指出HD患者的PSB發生率約為16.3%，中國臺灣學者的研究［13］發現HD患者的ERCP術后總大出血率遠高于非HD患者（8.64% vs 2.16%，P＜0.000 1）。此外，HD患者的出血明顯更嚴重，且需要更頻繁地進行大量輸血以及長期住院治療［14］。有研究［12］基于血小板計數（＜12×104/mL、≥12×104/mL）、凝血酶原時間-國際標準化比值（≤1.2、＞1.2）和HD持續時間（＜3年、≥3年）構建了HD患者PSB發生風險的預測模型，該模型的曲線下面積為0.715，可以較有效地識別PSB發生高風險的HD患者。

多項研究［15-18］表明膽管大結石（直徑＞1 cm）以及壺腹部結石嵌頓患者ERCP術后出血的風險明顯增加。可能由于大結石以及嵌頓結石的取石術，往往需要進行EST、反復碎石取石以及網籃置入，這增加了周圍膽管組織的機械性損傷。急性膽管炎患者由于膽管內壓過高以及組織局部炎癥較重，水腫明顯，ERCP術后易發生出血，同時術中予電凝止血、創面焦痂形成進行止血，隨著局部炎癥水腫消退減輕，可引起局部焦痂脫落，從而導致遲發性出血的發生［19-21］。此外，膽胰管惡性腫瘤［15-16，18，22-23］以及高血壓［17，23-24］也會增加ERCP術后出血的風險。

2.2 患者相關因素 有研究［15-16，19，23］認為當十二指腸乳頭周圍存在憩室時，由于乳頭憩室影響插管視野導致術中盲目操作，會增加插管時間以及局部組織的機械損傷，進而導致ERCP術后出血的風險增加。而近期一項研究［3］評估了經驗豐富的內鏡中心發生ERCP術后并發癥的風險因素，該研究發現壺腹周圍憩室、膽總管狹窄與出血無關，而小乳頭（OR=2.042，95%CI：1.170～3.562）會增加PSB的風險。我國指南［1］將凝血功能障礙以及ERCP術后3 d內使用抗凝治療視為ERCP術后出血的獨立危險因素，多項研究［25-27］也表明抗血栓治療（抗血小板或抗凝）與ERCP術后出血密切相關。研究［25］表明與停止抗血栓治療至少1 d的患者相比，繼續服用抗血栓藥物的患者確實增加了并發PSB的風險。但Bhurwal等［28］認為PSB風險的增加不太可能與術前雙抗血小板藥物的使用有關，該Meta分析的結果顯示，與僅使用阿司匹林隊列相比，雙重抗血小板治療隊列的ERCP術后出血發生率并未顯著增加（OR=1.14，95%CI：0.46～2.81），術后出血的風險更可能與手術本身有關。Krill等［29］也發現在實施EST的患者中進行圍手術期抗凝治療用于預防藥物性靜脈血栓栓塞并不會增加ERCP術后30 d內的出血發生率。這些研究結果之間的差異可能是由于各研究中使用抗血栓藥物的類型、停用時間以及啟用時間不一致造成的。

2.3 操作相關因素 EST已被公認為ERCP術后出血的獨立危險因素，而內鏡下乳頭括約肌球囊擴張術（endoscopypic papillary balloon dilation，EPBD）取石一直因出血可能性小被認為是較佳的替代措施［2，30-32］，我國指南［1］建議對于凝血障礙等高危出血風險的患者，應用EPBD代替EST可有效避免出血發生（證據等級：B2）。有研究［33］表明大球囊擴張（直徑≥1.2 cm）（OR=0.192，95%CI：0.071～0.524）是EPBD并發十二指腸乳頭出血的保護因素。此外，近期一項來自中國臺灣學者的研究［34］表明，對于HD患者，相比單純進行EST或EPBD，EST聯合EPBD可降低ERCP術后出血的風險，是此類患者治療膽總管結石的最佳選擇。

膽胰匯合部及十二指腸乳頭區主要由肝固有動脈或腸系膜上動脈以及胰十二指腸上動脈分支供血。研究［35］發現十二指腸大乳頭8～10點鐘方位血管最集中，11～1、6～7點鐘方位血管供應最少。EST通常在乳頭褶皺縱向的11～1點鐘位置進行操作，實際操作過程中切口方向存在偏斜的可能。此外，術中需根據結石大小適當延長切口，而切開長度的延長以及更深的切口可能會損傷組織深處的動脈。多項研究［20，33，36-37］指出切口方向偏斜、切開長度（＞1 cm）是ERCP術后出血的獨立危險因素。此外，國內學者的研究［38］表明在EST期間發生的任何出血都會增加ERCP術后延遲性出血發生的風險（OR=3.326，95%CI：1.785～6.196）。

預切開術是否會增加ERCP術后出血的風險目前尚存爭議。研究［39-40］認為盡管預切開術可提高困難膽管插管患者的插管成功率，但增加了術后出血、術后胰腺炎等并發癥的發生率。但Navaneethan等［41］認為成功進行預切開并不會增加不良事件的風險，風險的增加歸因于內鏡醫師不同的經驗水平。目前多項研究［42-44］也表明在膽管困難插管的情況下，早期行預切開相較于持續嘗試插管并不會增加ERCP術后出血的發生率?？紤]到預切開多是在反復嘗試插管失敗導致乳頭水腫明顯時才進行，若由經驗豐富的內鏡醫師早期實施預切開，則可能不會導致出血風險增加。

我國指南［1］將內鏡醫師操作病例＜1例/周確定為ERCP術后出血的獨立危險因素。一項前瞻性觀察性研究［45］也顯示ERCP經驗較少與ERCP術后出血（OR=1.439，95%CI：1.003～2.062）顯著相關，ESGE指南［2］指出內鏡醫師經驗不足會導致PSB風險增加（弱推薦，低質量證據）。

3 ERCP術后出血的預防

3.1 患者管理 對于那些接受抗血栓治療并需進行EST或是胰管括約肌切開術等高出血風險ERCP手術的患者，根據英國胃腸病學會和ESGE聯合發布的指南［46］，術前接受抗血小板治療的低血栓風險患者建議術前7 d停用P2Y12受體拮抗劑，如已使用阿司匹林，包括正在進行雙聯抗血小板治療，則繼續使用阿司匹林，術后1～2 d啟用P2Y12受體拮抗劑；而對于血栓形成風險高的患者指南建議繼續使用阿司匹林。此外，對于術前接受抗凝治療的低血栓風險患者應在術前5 d停用華法林（強烈推薦，高質量證據），高血栓風險患者則建議暫時停用華法林，代之以低分子肝素進行橋接治療（強烈推薦，低質量證據）。對于使用直接口服抗凝藥進行抗凝的患者則建議在術前3 d停用（強烈推薦，低質量證據）。對于內鏡診療后恢復抗凝的時機，美國胃腸病學會-加拿大胃腸病學會臨床實踐指南［47］表示由于缺乏相關高質量的研究，專家組無法提出相關建議。

對于高血壓患者，考慮此類患者由于微血管病變、動脈脆性增加、組織修復較慢等因素，可能會增加ERCP術中出血及術后遲發性出血的風險，術前應積極控制血壓，而對于術中血壓升高的患者，應及時采取預防出血的各種措施［24］。對于高齡、凝血機制異常、肝損傷、膽胰惡性腫瘤的患者需要積極糾正凝血功能、降低黃疸指標，必要時補充白蛋白、新鮮血漿、凝血因子等［48］。

3.2 靈活改變ERCP手術策略 能夠有效減少ERCP術后出血的措施包括盡量避免不必要的EST［49］。對于具有高危出血風險的患者，我國指南［1］推薦應用EPBD代替EST可有效避免出血發生（證據等級：B2），其他策略包括使用混合電切模式而不是單純電切模式來減少PSB的風險［50-51］。此外，在乳頭10～11點方向切開乳頭并控制切口長度可減少出血風險，因為該方向僅包含10%的乳頭動脈，出血風險小。對于困難膽管結石，推薦采用EST聯合EPBD［49］，薈萃分析［52］顯示該技術較單純EST出血更少見。

有研究［53］表明預防性鈦夾夾閉能夠明顯降低ERCP術后遲發性出血的發生率。該研究對行EST取石術患者預防性采用鈦夾夾閉乳頭切面左側壁，在62例患者中僅1例（1.61%）出現了遲發性出血，僅內科保守治療后未再出血；而未行預防性鈦夾夾閉的患者有9.68%（6/62）出現了術后遲發性出血，差異具有統計學意義。有研究［54］報道在ERCP術中針對出血高?；颊哳A防性留置止血夾，可以顯著降低術后遲發性出血發生率，沒有顯著延長操作時間或是導致額外的圍手術期風險，且不增加患者費用。

3.3 ERCP術后出血的藥物預防 盡管質子泵抑制劑可以減少消化道潰瘍出血的風險，但一項由Leung等［55］進行的隨機臨床試驗結果顯示預防性使用大劑量質子泵抑制劑并未降低EST術中出血或延遲出血的風險。ESGE指南［2］也表明目前尚無高質量研究顯示質子泵抑制劑對PSB存在保護作用。

國內學者的研究［56-57］發現應用生長抑素可預防老年患者ERCP術后出血。就給藥時機而言，相比術前、術后給藥，整個EPCR術中持續給藥效果更佳，其不僅能對胰液的分泌發揮強效的抑制作用，還能有效減輕造影劑對機體的刺激，且減少對胰腺的損傷，可有效改善消化道出血癥狀、減少炎癥反應、降低胃腸激素水平，雖然一定程度上增加了不良反應，但均在患者耐受范圍內。

研究［58-59］發現ERCP期間注射胰高血糖素可通過抑制胃腸道運動使Oddi括約肌相位活動的頻率和幅度降低，從而增加壺腹部和十二指腸的穩定性，促進了十二指腸的充分可視化使得膽管插管更容易。在ERCP期間使用胰高血糖素可使ERCP術后出血發生率降低34%［60］。然而，由于胰高血糖素半衰期短，故需要多次給藥才能達到預期效果。此外，胰高血糖素可能會導致電解質紊亂，如高鉀血癥和高血糖癥。但近期的一項研究［60］表明，傾向匹配后，在胰高血糖素使用者和非使用者之間，高鉀血癥和高血糖的發生率沒有差異。未來需要前瞻性大樣本研究來評估實現這些優勢所必需的胰高血糖素的劑量和給藥模式。

4 ERCP術后出血的治療

4.1 常規治療措施 ERCP操作中發生出血時最常見的內鏡下處理措施為環乳頭周圍的腎上腺素（1∶10 000）黏膜下注射，此外，稀釋的腎上腺素單獨或與葡萄糖混合進行局部噴灑也可能對輕微出血有效。ESGE指南［2］建議若腎上腺素治療止血效果不佳，可考慮使用熱凝止血或止血夾行機械止血（弱推薦，低質量證據）。我國指南［1］也建議可使用電凝止血、氬離子凝固術、局部球囊壓迫或金屬夾夾閉治療ERCP操作中的出血（證據等級：A1）。其中，內鏡下氬離子凝固術（argon plasma coagulation，APC）是采用高頻輸出電極使氬氣離子化，從而產生高溫達到凝固創面組織，達到止血的效果［61］。APC止血不需要與創面組織緊密接觸，其凝固深度具有可控性，減少了副損傷的發生。此外，對于出血點的止血沒有死角，止血更加徹底。有研究［48］表明對于絕大多數ERCP及EST遲發性出血患者，盡早的內鏡下APC治療可有效控制出血的進一步發展。需要注意的是不應在胰管開口附近使用機械或熱凝治療，這可能導致術后并發胰腺炎。為了更好地暴露出血的基底部，應盡量清除表面附著的血凝塊，由于PSB的患者經常會發生膽管炎，專家建議止血后置入鼻膽管引流，以防止血凝塊堵塞膽管［2］。

4.2 透明帽輔助內鏡下止血 有研究［24］指出對于出血量較大、手術視野不佳的患者，采用透明帽輔助胃鏡下鈦夾治療可作為PSB內鏡下止血困難情況下很好的補充治療手段。研究者采用攜帶透明帽、有注水功能的胃鏡進行止血，通過不間斷注水來清晰暴露出血點，避免了沖洗后再進入鈦夾時視野不清，導致不能精確夾閉出血點。同時利用透明帽的壓迫使視野更清晰，并改變了十二指腸乳頭的角度，使止血更精準簡便。我國指南［1］推薦當十二指腸鏡下鈦夾止血操作困難時，可更換為帶有透明帽的直視鏡，透明帽輔助內鏡檢查可提高十二指腸乳頭的發現率和完整觀察率，縮短操作時間，便于及時發現乳頭切開切口處滲血［62］。

4.3 膽管金屬支架 盡管大多數PSB可以通過常規內鏡治療實現止血，但在最初成功止血后常發生再次出血。一項大型隊列研究［63］報道再出血的發生率約為22%，再出血相關病死率為3%，有14%的再出血患者需要動脈栓塞或手術止血。研究［5］發現需要動脈栓塞干預的患者30 d病死率為20.6%。對于常規內鏡下止血無法處理的難治性PSB，以及膽總管中部及遠端的出血，在采用栓塞術或手術治療之前，放置自膨式膽管金屬支架（self-expanding metalic stent，SEMS）是一種有效的二線治療方法［1-2］。自2010年［64］以來，放置SEMS被認為是預防和治療ERCP術后出血可行且有效的新技術，但僅在常規內鏡治療失敗后才使用，因為其最初并不是專門為止血而開發的，且放置SEMS可能會增加醫療成本，并存在支架脫落或移位等風險。Conthe等［65］報道臨時放置SEMS的止血成功率為95%（21/22），包括用于有效內鏡止血治療后的預防性支架置入，或是用于治療常規內鏡止血無效的活動性PSB。其中有9%（2/22）的患者發生了支架遠端移位，但沒有觀察到與支架置入相關的并發癥（如急性胰腺炎或膽管炎）。Inoue等［66］的研究發現在再出血風險高或再出血后死亡風險高的高危患者中，早期放置SEMS可能由于減少了出血量、出血范圍、止血手術時間以及再出血率，可有效改善EST術后大量出血的臨床結局。但放置SEMS可能因為無法到達出血部分或壓迫不充分，從而導致止血失敗而發生再出血。此外，移除SEMS的最佳時機尚不明確，ESGE指南［2］建議在4～8周時移除膽管支架以避免長期留置發生不良事件，我國指南無相關推薦。SEMS臨床普及所面臨的另一實際困難是單價較高，但SEMS的成本可能會因減少輸血和重復止血的需求而被抵消，未來需要高質量的研究進一步對該方法進行成本效益分析。

4.4 其他措施 其他研究人員描述了內鏡超聲引導下注射彈簧圈［67］、纖維蛋白膠注射［68］以及紅色雙色成像技術［69］用于難治性PSB的補救方法，但相關報道經驗有限且尚未得到充分證明，因此不推薦常規使用。而對于上述內鏡治療措施下難以控制的出血可采用血管介入止血治療或外科手術干預，兩者對于難治性出血療效無顯著差異，可優先選擇血管介入進行止血治療［1］。

5 展望

隨著ERCP技術在我國的不斷發展與推廣，ERCP術后出血這一常見并發癥也引起了廣泛關注。國內外關于ERCP術后出血危險因素的研究較多，也取得了一定的成果。目前EST、凝血功能障礙、抗凝治療、內鏡醫師經驗不足、操作中出血等已被廣泛認為是ERCP術后出血的獨立危險因素。對于此類出血高危患者，嚴密的ERCP圍手術期管理對于減少ERCP術后出血的發生至關重要。目前國內關于ERCP圍手術期抗血小板以及抗凝藥物的停用和/或啟用時間方面的研究較少，國內尚無統一共識。此外，膽管金屬支架作為難治性ERCP術后出血安全可行的補救措施，其最佳應用時機、留置時間、留置部位等問題尚未得到解決，未來需要更多這方面的高質量研究。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：范玲負責課題設計，擬定寫作思路，撰寫論文；劉懿、黃華負責修改論文；倪靜、唐娟負責文獻搜集及分析；傅燕負責指導撰寫文章并最后定稿。