《2023年國際多學科專家共識： 代謝相關脂肪性肝病和心血管疾病風險》摘譯

周曉東， 田娜， 鄭明華，2，3

1 溫州醫科大學附屬第一醫院 a. 心臟中心， 心血管內科， b. 感染內科， 浙江 溫州 325000； 2 溫州醫科大學肝病研究所， 浙江 溫州 325000； 3 浙江省慢性肝病重癥化精準診治與轉化重點實驗室， 浙江 溫州 325000

亞太肝病學會官方雜志Hepatology International在2023年在線正式發布了“代謝相關脂肪性肝病和心血管疾病風險的國際多學科專家共識”［1］。該共識由溫州醫科大學附屬第一醫院鄭明華教授與悉尼大學Westmead醫院Jacob George教授牽頭，邀請來自六大洲的52名權威專家，組成一個大型的多學科國際專家小組，基于德爾菲法則，通過兩輪調查最終通過制定了協商一致的聲明和建議?？偨Y了代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）與心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）風險之間關聯的大量文獻，探討了其流行病學、臨床特征、病理生理機制、監測和管理等一系列問題，并提出了未來研究的潛在領域。該共識制定的原則：盡量以循證為基礎，如缺少證據或不一致，則以專家共識作為依據。

1 MAFLD的流行病學與CVD風險的相關性

共識觀點：

（1） CVD一直被認為是脂肪肝患者死亡的主要原因。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）背景下，NAFLD與致命性和非致命性CVD事件的患病率及發生率相關已經被反復證實。2020年國際專家共識建議將“NAFLD”改名為“MAFLD”，MAFLD的診斷標準基于肝臟脂肪積聚，同時滿足以下三項條件之一：超重/肥胖、2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、代謝綜合征。根據MAFLD的定義，一方面NAFLD和MAFLD人群高度重疊（估計80%～90%），另一方面MAFLD與肥胖、T2DM和高脂血癥等心臟代謝的危險因素密切相關。因此，與非MAFLD人群相比，MAFLD與不良CVD事件的患病率和發生率相關，近年來的流行病學數據也證實了這一點。然而，NAFLD是否與CVD死亡率相關，一直存在著爭議，近年來Meta分析得到的結果甚至大相徑庭。MAFLD定義的出現，可能改變這一現狀，因為MAFLD相較于NAFLD而言，納入了更多的心臟代謝性的指標，實質上加深了脂肪肝與心血管疾病的聯系，從近年來流行病學數據上看，支持MAFLD與CVD死亡率相關的論點。另一方面，由于MAFLD與NAFLD人群高度重疊，目前的研究會采取通過MAFLD-非NAFLD和NAFLD-非MAFLD人群的對比來評估NAFLD和MAFLD人群CVD風險的高低。現有的研究數據表明：僅MAFLD（非NAFLD）人群發生CVD事件的風險更高，而僅NAFLD（非MAFLD）人群與CVD風險的相關性并不大。因此，MAFLD患者可能會承受更大的CVD風險負擔。

（2）肝臟脂肪變性可能與CVD風險增加有關。一項最新的薈萃分析報告稱，肝臟超聲提示中度至重度脂肪變性患者的臨床和亞臨床CVD患病率高于輕度脂肪變性患者。不過有待進一步的數據支持兩者的聯系。肝纖維化嚴重程度被認為是肝臟疾病進展和CVD事件風險的最強預測因子；并且肝纖維化程度越嚴重，CVD風險越高。MAFLD患者肝纖維化的發展，至少部分是由于長期暴露于常見的心臟代謝危險因素（如T2DM、肥胖和高血壓等）。這些心臟代謝危險因素與全身胰島素抵抗、氧化應激增加密切相關。反過來，這些危險因素會加劇肝細胞損傷，導致肝星狀細胞和Kupffer細胞激活，推動肝纖維化的進展。因此，肝纖維化的嚴重程度可以被認為是CVD風險的非脂質標志物，而非侵入性纖維化生物標志物，如廣泛使用的FIB-4和NFS評分等應在CVD風險評估中考慮。

（3）目前MAFLD與CVD之間的密切聯系達成了普遍認識，MAFLD與CVD之間的獨立相關性似乎存在爭議，大多的顧慮來源于脂肪肝是作為旁觀者還是參與者。該共識認為：在調整了傳統的心血管危險因素后，MAFLD患者發生CVD事件的風險也高于非MAFLD的患者。CVD常見的危險因素通常存在共線性，這些危險因素也是MAFLD診斷標準的一部分?？赡芨线m的分析是對患者進行分層，并將僅有MAFLD患者與非MAFLD的肝臟脂肪變性患者或健康對照者進行比較。

2 MAFLD與CVD相關疾病的流行病學

共識觀點：

（1）MAFLD被證實與亞臨床動脈粥樣硬化相關指標存在聯系，其中包括較高的頸動脈內膜中層厚度、較大的冠狀動脈鈣化及冠狀動脈高危阻塞性斑塊和非鈣化斑塊。而且，相較于NAFLD，MAFLD與發生冠狀動脈鈣化的風險更高，即使調整年齡、性別、吸煙、體育活動、冠狀動脈疾病史、血漿低密度脂蛋白膽固醇等因素后也是如此。

（2）MAFLD與動脈粥樣硬化性CVD事件相關，例如急性冠脈綜合征。無論是慢性冠脈綜合征還是急性冠脈綜合征均與MAFLD存在一定的相關性。并且MAFLD相較于NAFLD能更好地識別CVD事件的高風險人群。

（3）MAFLD與心律失常（主要是永久性心房顫動）的風險增加有關。目前的證據支持MAFLD與心律失常相關，其中主要是持續性房顫和一些室性心律失常。

（4）MAFLD與心肌功能和結構異常有關。MAFLD可增加心肌功能和結構異常的相關風險，并且隨著脂肪肝的嚴重程度而增加。其中的潛在機制可能與心肌重構，心肌肥厚及心律失常相關。

3 MAFLD與CVD疾病之間的病理生理機制

共識觀點：

（1）MAFLD和CVD具有多種心臟代謝危險因素，例如全身慢性低度炎癥、內皮功能障礙、氧化應激增加、胰島素抵抗和致動脈粥樣硬化的脂蛋白譜。MAFLD的多個心臟代謝危險因素可能協同促進CVD的發展。其中氧化應激增加和糖脂代謝異常在MAFLD促進CVD的發病機制中起關鍵作用。首先，氧化應激增加可能通過誘導內皮功能障礙導致低級別炎癥，促進血小板活化和血管斑塊形成，從而促進MAFLD患者CVD的發展。其次，MAFLD相關的血清脂蛋白譜改變，易導致動脈粥樣硬化性血脂異常，其典型特征是高水平的甘油三酯和極低密度脂蛋白，以及低水平的高密度脂蛋白膽固醇，這會導致MAFLD患者CVD的風險增加。最后，MAFLD與胰島素抵抗密切相關，而胰島素抵抗也與CVD發展有關。

（2）MAFLD患者發生CVD的其他機制還可能包括腎素-血管緊張素系統（RAAS）的激活、某些遺傳多態性的存在和腸道菌群失調。RAAS激活與MAFLD和CVD的病理生理學有關。代謝活躍組織中的RAAS激活主要通過血管緊張素Ⅱ發揮促炎作用，最終導致肝臟壞死性炎癥和纖維化；與MAFLD相關的基因多態性可能有助于CVD的發展。patatin樣磷脂酶結構域蛋白3（PNPLA3）和跨膜6超家族2（TM6SF2）是MAFLD的兩個易感基因，已被證明與MAFLD的所有組織學階段相關，但這兩種基因對MAFLD和CVD的風險表現出相反的影響；腸道細菌功能障礙和代謝產物改變可能導致病原體相關分子模式的產生、黏膜屏障通透性增加和受損，從而導致全身炎癥、胰島素抵抗和肥胖，最終促進MAFLD和CVD發展，獨立于MAFLD的腸道微生物群也可以影響CVD的發生和進展。

4 MAFLD與CVD風險的相關性

共識觀點：

（1）目前指南強調了MAFLD中CVD風險評估的重要性。大多數MAFLD患者應考慮進行頸動脈超聲檢查以改善CVD風險評估。如上所述，MAFLD與亞臨床動脈粥樣硬化的幾種標志物（如頸動脈內膜中層厚度、冠狀動脈鈣化等）相關。因此，監測這些標志物可能有利于CVD風險預測和風險降低。頸動脈超聲評估是一種廣泛使用的、可靠的、成本效益高的篩查工具，對無癥狀的MAFLD患者的CVD危險因素的全面評估可能有利于早期介入以改善預后。未來的研究應專門評估頸動脈超聲作為MAFLD檢查的成本效益和可行性。

（2）在CVD風險評估中，MAFLD也許可被視為CVD風險因素。MAFLD可能有助于CVD預測風險評分，如FRS評分等。然而，目前仍不確定CVD風險評分是否可以通過加入MAFLD來改善。在臨床懷疑CVD的情況下，MAFLD可能被認為是一個潛在的風險增加因素。但目前的CVD風險評分可能低估了晚期MAFLD患者的真實CVD風險。大多數CVD患者應考慮篩查MAFLD。由于缺乏統一的MAFLD篩查指南，CVD患者并未常規進行MAFLD篩查。非侵入性檢查的準確性較低，而侵入性檢查雖然更準確，但并發癥的風險和費用較高。當存在多種CVD風險因素時，可以考慮使用非侵入性檢查對CVD患者進行早期篩查，以評估肝纖維化。

5 MAFLD與CVD疾病之間的監測、管理和治療

共識觀點：

（1）管理MAFLD患者的臨床醫生應關注心臟代謝危險因素。生活方式干預（包括健康的飲食模式、減肥和定期體育鍛煉）與MAFLD和CVD的改善相關。在MAFLD管理指南中提到，強化生活方式干預在CVD的一級/二級預防中起著重要作用。獨立于減肥的體育活動可能是減少CVD和肝脂肪變性發生率的一種有希望的策略。

（2）對同時患有MAFLD和CVD的患者，可以建議嚴格禁止酒精攝入。大量飲酒是進行性MAFLD和CVD發生的危險因素。2022年美國心臟協會關于NAFLD和CVD風險的科學聲明報告稱，強烈建議避免飲酒。而適度飲酒對MAFLD和CVD發生風險的影響一直存在爭議，然而，酒精攝入對心臟保護作用可能需要歸因于適度飲酒的這部分人群往往具有良好的生活方式、社會經濟和行為因素?；谧钚碌淖C據表明，MAFLD患者應建議戒酒。仍需要更多的前瞻性研究來評估中度或較低酒精攝入量對MAFLD患者肝纖維化和CVD的影響。

（3）目前為止，脂肪肝的治療沒有特效的藥物。其中，胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）及鈉-葡萄糖共轉運體-2（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT-2）抑制劑治療對合并T2DM的MAFLD患者有益，并可能改善CVD結局。GLP-1RA可用于治療患有MAFLD的T2DM患者，在改善CVD預后方面具有公認的療效，它可降低主要CVD不良事件、降低CVD病死率和全因死亡風險，且無明顯的安全性問題。SGLT-2抑制劑目前廣泛用于高危CVD的T2DM患者。SGLT-2抑制劑對T2DM合并MAFLD患者肝臟脂肪含量和纖維化標志物有所改善；吡格列酮治療對MAFLD患者有益，并可能降低CVD結局，但應注意其潛在的不良反應（例如體質量增加、水腫和既往的充血性心力衰竭的惡化風險）；對有動脈粥樣硬化性CVD風險的患者，他汀類藥物是預防CVD的一線藥物。他汀類藥物對輕度至中度血清肝酶異常的MAFLD患者是安全的，可以改善肝酶水平，降低CVD發病率和死亡率。他汀類藥物可以降低伴有血脂異常的MAFLD患者發生CVD的風險。

（4）對于符合適應證的嚴重肥胖MAFLD患者，減肥手術能改善肝臟組織學特征并降低CVD發生風險。減肥手術已被證明可顯著減輕20%～30%的體質量，并可改善纖維化在內的肝臟組織學。減肥手術也與病態肥胖和MAFLD患者的CVD風險顯著降低相關。對于那些沒有門靜脈高壓癥、BMI＞35 kg/m2（亞洲人BMI＞30 kg/m2）、MAFLD或代謝性脂肪性肝炎的患者，仍應考慮進行減肥手術。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：周曉東，田娜負責文章翻譯；鄭明華負責文章審校。