從虛論治肝纖維化相關方劑的現代藥理作用研究進展

羅苒藝，賈可欣，張 蕾，孫 蓉，薛曉勇，曲姣蓉，劉閏平，吳建芝，李曉驕陽*

從虛論治肝纖維化相關方劑的現代藥理作用研究進展

羅苒藝1，賈可欣1，張 蕾2，孫 蓉2，薛曉勇1，曲姣蓉1，劉閏平3，吳建芝1，李曉驕陽1*

1. 北京中醫藥大學生命科學學院，北京 100029 2. 山東大學高等醫學研究院，山東 濟南 250012 3. 北京中醫藥大學中藥學院，北京 100029

肝纖維化表現為炎癥細胞浸潤、肝星狀細胞激活、細胞外基質沉積及瘢痕組織形成，是各類慢性肝病向各類終末期肝病轉變的關鍵病理過程。近年來，中醫藥被證明在防治肝纖維化方面成果突出，中醫學對肝纖維化具有極富特色的診療理念，認為肝纖維化基本證候病機中“虛損”為其根本，并集中表現為氣虛絡瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛等證型，通過對以上3種常見肝纖維化證型總結相應常用效驗方劑的臨床及藥理學研究進展，歸納其調控肝星狀細胞命運、調節膽汁酸代謝、促進細胞外基質降解、抑制肝竇內皮血管化等潛在作用機制，為臨床防治肝纖維化提供新思路。

肝纖維化；中藥；正虛血瘀；氣虛絡瘀；肝郁脾虛；肝腎陰虛

肝纖維化是各類慢性肝病向肝硬化和肝癌轉變的關鍵病理過程，本質是肝組織對慢性炎性損傷的過度修復反應，其特征表現為多種病因長期反復刺激下導致的炎癥細胞浸潤、肝星狀細胞（hepatic stellate cells，HSCs）激活和細胞外基質（extracellular matrix，ECM）沉積與異常分布，造成肝組織正常生理結構破壞及肝功能受損[1]。從中醫理論出發，結合其發病機制、臨床表現和癥狀特點，肝纖維化歸屬于中醫“脅痛”“黃疸”“積聚”“臌脹”“肝積”等范疇。正常生理情況下，肝體陰而用陽，主疏泄而藏血，具有維持全身氣機暢達和調節血液的作用。當存在各種病理因素可導致肝失疏泄、氣滯血瘀、阻塞肝絡，日久損傷肝體。《肝纖維化中西醫結合診療指南（2019年版）》將肝纖維化基本證候病機歸納為“虛損生積、正虛血瘀”，其本質為肝臟形質損傷，陰精虧損，無以化氣為用，以致氣血不行，凝血蘊里不散而成積[2]。目前臨床肝纖維化的治療方式主要集中在病因治療和抗纖維化治療，通過抑制或清除引發肝纖維化的致病因素，控制或治愈原發病，同時采取相應的抑制炎癥、維持膠原生成與降解平衡和抗氧化等措施，減少肝臟的持續損傷，緩解肝組織纖維化進程。有效的病因治療可以實現減輕肝臟炎癥及改善生化指標，減緩甚至部分逆轉患者的肝纖維化程度，但是無法完全治療肝纖維化或逆轉其持續進展并最終使之發展為肝硬化或肝癌。此外，由于部分化學藥長期服用可能存在一定的不良反應，導致肝臟進一步受損而不能獲得預期的治療效果。而中醫藥在治療肝纖維化方面具有獨特優勢，大量臨床研究及實驗報道顯示，基于中藥的安全性和中醫辨證論治的診療原則，中藥復方和中成藥可通過多靶點、多途徑有效改善肝纖維化患者的臨床癥狀及纖維化進展，并可協同增效部分化學藥以達到更好的抗纖維化治療效果[3-4]。

肝纖維化基本病機中，虛損為積之根（本），正虛始終貫穿于肝纖維化病變的不同階段，根據患者感邪及體質差異，可有不同證候表現，常見有氣虛絡瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛等主要證型，近年來不同學者針對“虛損生積”亦提出相應學術觀點不斷進行充實。徐列明等[5]運用蛋白質組學等現在生物技術深入探究了肝纖維化或肝硬化中“正虛血瘀”中醫病機的科學內涵，通過將不同證候的肝硬化患者及健康對照者的蛋白質峰進行對比，統計分析顯著差異蛋白后，提出肝纖維化中醫病機中“正虛”，包括脾氣虛和肝腎陰虛，在整個肝纖維化疾病發展過程中始終占據重要地位。此外，李婷婷等[6]通過總結肝纖維化肝臟組織結構的損傷變性特征，結合臨床運用補肝之陰血治法改善肝炎肝硬化典型病例有效方藥經驗，認為肝纖維化相關疾病的防治應當注重血虛證候。因此，本文主要側重于探討肝纖維化氣虛絡瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛證型的論治，總結了3種證型對應方劑及其抗肝纖維化的最新臨床研究及藥理學進展，為中醫藥治療肝纖維化提供理論支持和科學證據，探索中醫藥發揮抗肝纖維化作用的潛在機制，充分發揮中醫藥辨證論治的精準診療優勢，冀能助力臨床中醫藥應用及發展。

1 氣虛絡瘀

肝纖維化病程遷延，易耗正氣，正氣不足是肝纖維化發生發展不可或缺的內在病因，氣虛多反映在機體功能損傷與降低，鑒于肝臟特殊的生理特性，治療肝纖維化時應當注重調理恢復肝臟的正常功能，顧護肝體同時調暢肝氣。

1.1 補陽還五湯

補陽還五湯補氣活血通絡，為益氣活血之代表方。方中重用黃芪為君，大補元氣，氣旺促血行，消瘀不傷正；當歸活血通絡；佐以赤芍、川芎、桃仁、紅花活血化瘀；地龍善于行散走竄為佐使，用以通經活絡。全方共達補氣行血、化瘀通絡之效，可通過改善肝細胞受損、調控肝臟炎癥反應減輕肝纖維化。

臨床觀察發現，52例慢性乙型肝炎肝纖維化患者經補陽還五湯治療2個月后，肝功能與肝纖維化指標均得到顯著改善，且未發現不良反應[7]，為補陽還五湯改善肝纖維化提供了直接臨床證據。此外，補陽還五湯在治療CCl4誘導的肝纖維化模型小鼠實驗中同樣取得較好的治療效果，張英博等[8]發現補陽還五湯組肝纖維化小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）、透明質酸和層黏連蛋白（laminin，LN）水平下降，肝組織纖維化程度減輕且肝細胞形態結構得到改善。同時，轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平顯著降低，提示補陽還五湯可能通過抑制肝臟炎性水平逆轉小鼠纖維化。

1.2 黃芪湯

黃芪湯益氣生血，君藥黃芪可大補肺脾之氣，資氣血生化之源；甘草補脾益氣、甘潤守中，藥雖簡而力專效宏，常用于治療氣虛血弱之證，可通過抑制HSCs活化、調節膽汁酸代謝等針對中焦虛損和氣血虧虛類型的肝纖維化發揮治療優勢。

研究證實，黃芪湯可通過調控血小板源生長因子（platelet-derived growth factor，PDGF）和TGF-β信號通路，降低經二甲基亞硝胺（dimethyl- nitrosamine，DMN）誘導的大鼠肝纖維化中PDGF受體α（PDGF receptor α，PDGFRa）、PDGFRb、PDGFb、PDGFd、I型膠原蛋白α1鏈（collagen type I α1 chain，COL1A1）、COL1A2、COL5A2和血小板反應蛋白1的表達，減少HSCs活化，延緩肝纖維化進程[9]。基于相同的動物模型，Cheng等[10]發現黃芪湯治療乙型肝炎肝硬化的靶點可能為細胞分裂周期蛋白42和GLI家族鋅指蛋白1，同時Smad2、表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）、蛋白激酶B1（protein kinase B1，Akt1）、Ras同源基因家族成員A（Ras homolog gene family member A，RhoA）和生長阻滯特異性轉錄因子5也與黃芪湯治療效果密切相關。研究報道，黃芪湯對肝纖維化小鼠的肝保護作用及抗纖維化作用優于其所含活性成分，如黃芪甲苷和甘草酸，且該方抗纖維化作用可能與調節膽汁酸代謝酶、減少膽汁酸合成與重吸收及增加膽汁酸排泄相關[11]。Wang等[12]利用代謝組學數據、網絡藥理學和分子對接方法分析得出黃芪湯的8種組分與8種靶點可通過5種信號通路調控ECM，抑制肝細胞凋亡和減輕肝臟炎癥，發揮抗肝纖維化作用。其中，TGF-β/Smad信號通路一直得到眾多研究者的廣泛關注。黃芪湯被報道可通過抑制TGF-β/Smad信號通路，減輕鵝去氧膽酸誘導的HSCs增殖和活化，從而緩解肝纖維化[11]。Deng等[13]研究表明，黃芪湯可通過其有效成分黃芪總皂苷和甘草酸抑制TGF-β1/Smad信號通路的激活來改善肝臟纖維化損傷。該研究中將脂多糖誘導產生的巨噬細胞外泌體同小鼠HSCs共培養發現，Col1、α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）水平顯著增加并伴隨小鼠肝星形JS1細胞活化，而黃芪總皂苷和甘草酸預處理可降低Smad2、Smad3的磷酸化水平，從而逆轉JS1細胞活化以抑制肝纖維化。此外，研究發現長鏈非編碼RNA-C18orf26-1（long non-coding RNA-C18orf26-1，）在TGF-β1激活的HSCs中上調，與微小RNA-663a（microRNA-663a，）競爭性結合進一步調節TGF-β1/Smad信號通路。敲除可下調TGF-β1誘導的α-SMA和COL1A2表達升高，并抑制HSCs增殖與活化。而黃芪湯可通過增加水平，減少水平，進而降低HSCs中TGF-β1、TGF-β I型受體（TGF-β type I receptor，TGF-βRI）的表達并抑制Smad2磷酸化，該結果提示lnc-C18orf26-1/ miR-663a/TGF-β1/TGF-βRI/p-Smad2軸可能是黃芪湯發揮抗肝纖維化作用的重要途徑[14]，支持了黃芪湯保肝及抗纖維化的藥理作用。

1.3 四物湯

四物湯補血調血、活血疏筋，為血虛諸證之基礎方。熟地味厚滋膩、滋補營血，為君藥；當歸補血和血；白芍益血斂陰、柔肝止痛；川芎活血行氣。4藥合用，血虛得補、血滯得散，可通過調整肝-腸免疫微環境改善肝纖維化損傷。

四物湯的抗肝纖維化作用在臨床試驗得到充分證實，30位健康志愿者在連續6個月服用四物湯后，抗氧化酶水平顯著提高，從而調節肝功能并改善肝纖維化相關損傷指標，為本方在臨床擴大應用范圍提供理論依據[15]。課題組前期亦利用多組學技術手段研究四物湯改善肝纖維化核心機制，發現四物湯可重組纖維化小鼠的腸道微生物群，包括增加腸道擬桿菌屬和毛螺菌屬等有益菌屬相對豐度，降低另枝菌屬和理研菌屬相對豐度，進而降低結合膽汁酸的比例，改善肝臟炎癥，還可通過減輕法尼酯X受體（farnesoid X receptor，FXR）-成纖維細胞生長因子15（fibroblast growth factor 15，FGF15）介導的炎癥反應和增強FXR-小分子異源二聚體伴侶（small heterodimer partner，SHP）介導的膽汁酸排泄，調節肝腸循環中的膽汁酸穩態以緩解肝纖維化損傷[16]。同時，課題組前期采用膽管結扎誘導的肝纖維化模型小鼠，證明四物湯可通過抑制與ECM合成和降解相關的基因表達和M2型巨噬細胞極化，減少促纖維化細胞因子的釋放，修復免疫微環境，并通過死亡因子（factor associated suicide，Fas）/Fas配體（Fas ligand，FasL）信號通路促進活化HSCs的凋亡，減輕肝纖維化和炎癥反應[17]。Zhang等[18]采用蛋氨酸和膽堿缺乏飲食喂養4周建立的非酒精性脂肪肝模型小鼠給予四物湯治療后，肝損傷指標ALT和AST顯著降低，肝臟脂肪變性得到改善，發現四物湯可通過阻斷Toll樣受體/c-Jun氨基末端激酶和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-8/gasdermin D信號通路發揮治療作用，且四物湯可通過其主要活性成分-藁本內酯激活核因子E2相關因子2（nuclear factor E2-related factor，Nrf2）通路促進Nrf2調節基因血紅素加氧酶-1（heme oxygenase-1，HO-1）和溶質載體家族7成員11表達，誘導Nrf2核轉位，進而改善過氧化氫誘導的氧化損傷和膠原沉積[19]。以上研究提示四物湯及其活性成分可通過調控膽酸代謝、肝內氧化應激反應和免疫細胞或菌群失衡介導的炎癥反應以改善肝纖維化損傷。

1.4 桃紅四物湯

桃紅四物湯養血活血，為血瘀諸證之代表方。全方以四物湯為底，加桃仁、紅花，活血之中寄以養血、化瘀之內寓有生新。治血調氣，共奏祛瘀生新之效。桃紅四物湯相較于四物湯更偏重于活血化瘀，適用于血瘀諸證，其對肝纖維化治療更傾向于改善血管生成、調控線粒體損傷以減少氧化應激，最終實現抑制肝臟ECM過度沉積的目的。

研究表明，同秋水仙堿組相比，桃紅四物湯組可顯著降低CCl4誘導的肝纖維化模型小鼠血清透明質酸、LN及血管生成因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的水平，通過抑制磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/Akt信號通路和VEGF活性減少肝纖維化的發生[20]。基于相同動物模型，實驗表明桃紅四物湯還可通過抑制透明質酸合成酶-2信號通路，有效抑制HSCs活化及ECM過度沉積，同時改善肝功能，減輕肝損傷，發揮抗肝纖維化作用[21]。Xia等[22]發現桃紅四物湯可以顯著降低線粒體損傷，并通過上調Nrf2相關通路，增加其下游相關蛋白γ-谷氨酰半胱氨酸合成酶（γ-glutamylcysteine synthetase，γ-GCS）和HO-1水平，從而減少炎癥與氧化應激損傷。此外，針對鐵依賴性肝細胞損傷，谷胱甘肽過氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）/谷胱甘肽系統可阻止膜脂活性氧自由基鐵離子依賴性積累，膜鐵轉運蛋白（ferroportin，FPN1）亦能夠防止過量的Fe2+在胞內蓄積[23]。研究顯示桃紅四物湯可能通過降低Kelch樣ECH相關蛋白1與Nrf2的結合，調控與肝細胞鐵死亡相關的基因如和的表達，從而調節鐵穩態，減少肝細胞的過氧化損傷和鐵死亡及HSCs活化，發揮抗肝纖維化的藥理作用[23]。

1.5 當歸補血湯

當歸補血湯補氣生血。君藥黃芪大補脾肺之氣，以助生有形之血；當歸滋陰養血，二者配伍則陽生陰長，肝得所養，臨床側重于氣血虧虛型肝纖維化證治。

實驗表明，當歸補血湯可減少肝臟氧化應激損傷，在提高纖維化肝臟超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性、降低丙二醛及缺氧驅動因子水平方面優于抗氧化劑乙酰半胱氨酸；并能通過減少肝纖維化區域血管性血友病因子（von Willebrand factor，vWF）/內皮細胞標志物CD31陽性微血管數量，抑制血管生成，達到抗肝纖維化作用[24]。基于血吸蟲病肝臟纖維化家兔模型，Wang等[25]通過超聲、組織病理學檢查及血清透明質酸含量測定證明當歸補血湯可顯著改善肝實質病變程度并降低家兔血清透明質酸含量，抑制肝纖維化的進展。Chen等[26]報道當歸補血湯可抑制肝竇區基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）2/9活性，降低CCl4合并高脂低蛋白飲食復合因素誘導的肝纖維化模型小鼠血清ALT、AST和總膽紅素（total bilirubin，TBIL）活性及丙二醛、三酰甘油和羥脯氨酸含量以發揮抗肝纖維化作用。Guo等[27]對當歸補血湯中14種組分進行評估，發現黃芪甲苷I、歐當歸內酯A和毛蕊異黃酮可能是該方抗肝纖維化的主要活性成分，組合上述3種主要活性成分制備新配方并通過體內外實驗驗證發現，DMN誘導的肝纖維化模型小鼠經該配方治療后，肝組織中的膠原沉積、羥脯氨酸含量和α-SMA水平顯著降低，揭示當歸補血湯治療肝纖維化的作用。

綜上，從氣虛絡瘀論治肝纖維化方劑如補陽還五湯、黃芪湯、四物湯、桃紅四物湯、當歸補血湯等發揮抗肝纖維化作用機制多樣：（1）激活Nrf2通路，增加γ-GCS和HO-1水平以改善肝臟氧化應激損傷；（2）緩解FXR-FGF15介導的肝腸炎癥反應，促進FXR-SHP介導的膽汁酸排泄以維持肝腸軸穩態；（3）抑制PDGF、TGF-β/Smad、PI3K/Akt信號通路阻止HSCs活化與增殖，調控FasL信號通路誘導活化HSCs凋亡；（4）減少肝纖維化區域vWF/CD31陽性微血管數量，減少纖維化血管生成；（5）基于肝腸軸調節膽汁酸代謝，發揮抗纖維化作用。

2 肝郁脾虛證

肝纖維化病機復雜，各種致病因素均可導致肝氣郁結。肝主疏泄，調暢全身氣機，同脾的運化功能聯系密切。《金匱要略》記載：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾”。肝氣郁滯，橫逆犯脾，肝郁氣滯則血行不暢，脾失健運則水濕內停，導致肝郁脾虛。

2.1 逍遙散

逍遙散疏肝解郁、養血健脾，為治療肝郁血虛脾弱證之基礎方。君藥柴胡疏達肝氣，臣藥當歸、白芍養血柔肝；佐以白術、茯苓、甘草健脾益氣，實土御木；加以薄荷疏散郁遏之氣，透達肝經郁熱，燒生姜降逆和中，辛散達郁，諸藥合用，肝郁得疏、血虛得養、脾虛得補，諸證自愈，該方側重降解膠原發揮抗肝纖維化作用。

臨床研究報道，逍遙散聯合替諾福韋在減輕慢性乙肝肝纖維化患者癥狀（腹脹、脅痛、納呆、便溏）、改善肝功能和肝纖維化水平上明顯優于單獨使用替諾福韋治療者，提示逍遙散或可發揮治療肝纖維化的協同增效作用[28]。基于HSCs細胞活力測定，結合網絡藥理學分析逍遙散的活性化合物、作用靶點及分子機制，發現木犀草素、甘草查耳酮A、蘆薈大黃素和金合歡素（luteolin，licochalcone a，aloe- emodin and acacetin formula，LLAAF）是逍遙散發揮抗纖維化作用的潛在成分組合[27]。在CCl4誘導的肝纖維化大鼠模型中，逍遙散和LLAAF均能減少肝組織中的細胞損傷和脂肪變性、羥脯氨酸含量及α-SMA和I型膠原的水平，并通過生物信息學分析預測LLAAF的抗肝纖維化機制可能與下調Janus激酶（Janus kinase，JAK）/信號傳導及轉錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）和PI3K/Akt/叉頭框蛋白O（forkhead box O，FoxO）信號通路活性相關[29]。隨后鑒定并分析逍遙散4種核心動態網絡標志物，結果顯示CCAAT增強子結合蛋白α、白細胞介素-7（interleukin-7，IL-7）受體、EGFR和集落刺激因子1可能是逍遙散抑制肝病進展的重要靶點[30]。研究報道，逍遙散可降低CCl4誘導肝纖維化模型大鼠肝組織中羥脯氨酸含量、α-SMA和I型膠原表達，減輕大鼠肝纖維化；并通過轉錄組學測序分析，發現逍遙散可下調TGF-β/Smad和Akt/FoxO信號通路以發揮優于秋水仙堿的保肝及抗纖維化治療效果[31]。采用相同的實驗模型，陳曦等[32]發現逍遙散可顯著降低大鼠血清ALT、AST、TBIL、TGF-β1、TNF-α、人基質金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）、PDGF、IL-6、透明質酸、LN、III型前膠原、IV型膠原水平和肝臟丙二醛含量，并顯著升高血清白蛋白、總蛋白水平及肝臟SOD含量，推測其通過抑制HSCs細胞活化與增殖、促進ECM降解、減少肝臟氧化應激來實現抗纖維化作用。實驗表明，逍遙散還可提高CCl4刺激后人正常肝HL7702細胞SOD活性，降低ALT、AST、乳酸脫氫酶、丙二醛含量，保護因CCl4受損的肝細胞；并減少HSCs細胞TIMP-1和羥脯氨酸含量，抑制HSCs細胞的激活與增殖，促進膠原的降解，提示逍遙散具有保肝及抗纖維化的藥理作用[33]。

2.2 四逆散

四逆散透邪解郁、疏肝理脾，為調和肝脾之基礎方。方中柴胡為君，疏肝解郁，條達氣機；白芍為臣，養血柔肝；二者合用，恰適肝體陰而用陽之性。枳實為佐，行氣散結、升清降濁；甘草為使，調和諸藥、益脾和中，4藥合而用之，共起疏肝理脾的功用，該方可通過抗炎、減輕膠原沉積及保護肝細胞等多方面綜合發揮抗肝纖維化作用。

臨床研究顯示，四逆散加減湯劑（四逆散加太子參、白術、茯苓、鱉甲、丹參）聯合水飛薊素片和多烯磷脂酰膽堿膠囊治療酒精性肝纖維化患者后，其肝功能和肝纖維化指標的改善程度顯著優于單獨使用水飛薊素片和多烯磷脂酰膽堿膠囊的患者，2組患者血清中TIMP-1和TGF-β1水平均顯著降低，且治療期間未發現明顯不良反應，提示四逆散或可提高化學藥治療肝纖維化的有效性[34]。此外，四逆散合四君子湯加味方（柴胡、白芍、枳實、炙甘草、人參、麩炒白術、茯苓、醋鱉甲、生牡蠣、土鱉蟲、桂枝）聯合恩替卡韋、甘草酸二銨亦被報道可顯著改善慢性乙型肝炎肝纖維化肝郁脾虛證患者的肝功能指標、病毒學指標及肝纖維化指標，減輕肝纖維化程度甚至逆轉進程，且治療效果明顯優于單用恩替卡韋、甘草酸二銨治療組[35]。為探究四逆散干預肝纖維化的作用機制，實驗采用豬血清誘導免疫損傷性肝纖維化大鼠模型，經四逆散加味（四逆散加人參、白術、茯苓、鱉甲、穿山甲）ig連續10周后，動物肝組織中mRNA及蛋白表達下調，且下調程度同秋水仙堿組相比更為顯著，推測四逆散可通過抑制RhoA/ROCK通路，下調mRNA和蛋白表達，抑制HSCs的活化與遷移，以干預肝纖維化進程[36]。另有實驗結果顯示，四逆散可顯著降低CCl4誘導的肝纖維化小鼠血清促炎因子含量、肝功能及肝纖維化指標，肝組織TGF-β1、VEGF及CD34水平降低，α-SMA和TGF-β表達及膠原沉積減少，提示四逆散可通過減輕肝臟炎癥、減少ECM積聚和抑制病理性微血管生成從而有效改善肝纖維化[37]。同時，四逆散在體外可抑制TNF-α聯合放線菌素D誘導的肝細胞凋亡[37]。網絡藥理學和基因分析數據表明，四逆散可維持MMP13/ TIMP-1介導的纖維化/纖溶平衡，減少ECM產生；并通過抑制核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路和激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferators-activated receptor γ，PPARγ）通路逆轉HSCs活化來減輕肝纖維化[37]。此外，Xu等[38]報道四逆散可改善CCl4誘導的小鼠急性肝損傷及乙醇和蔗糖引發的慢性肝損傷，下調甲胎蛋白的表達，上調血清白蛋白和細胞角蛋白19的表達，并通過激活Wnt/β-連環蛋白信號傳導促進小鼠肝上皮樣干細胞分化和肝臟再生。

綜上，從肝郁脾虛論治肝纖維化的方劑如逍遙散和四逆散的作用機制：（1）通過調控JAK/ STAT、TGFβ/Smad、Akt/FoxO、RhoA/ROCK、NF-κB、PPARγ等信號通路逆轉HSCs激活；（2）維持MMP13/TIMP-1介導的纖維化/纖溶平衡，減少ECM的產生和膠原沉積；（3）抑制肝細胞凋亡，發揮保肝作用。

3 肝腎陰虛與肝纖維化

肝腎陰精虛損是肝纖維化疾病進展中的更深層次的病機變化，隨著病邪不斷耗伐正氣，疫毒之邪留居肝臟，陰精虧耗，則肝臟形質損傷；久病不已，必傷及腎，肝腎同源，腎陰不足可累及肝陰，則水不涵木，肝失疏泄，血行不利，脈絡閉阻，導致肝臟實質進一步損壞，即肝纖維化“虛損生積”的病機本質。故在治療肝纖維化時，應當注重顧護肝腎。

3.1 二至丸

二至丸補腎養肝、生精益血，為肝腎陰虛之證所設。女貞子補益肝腎，墨旱蓮養陰益精，2藥性皆平和，補肝腎而不滋膩，可通過調節纖維化/纖溶系統平衡達到抗肝纖維化目的。

Huang等[39]應用代謝組學技術深入研究二至丸對CCl4誘導肝損傷大鼠的影響。研究發現，大鼠血漿和尿液中的6種不同代謝產物同色氨酸代謝、鞘脂代謝、類固醇激素生物合成、賴氨酸降解、甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝及磷酸戊糖途徑相關，為深入研究二至丸抗肝纖維化的作用機制提供參考。運用網絡藥理學方法分析二至丸的化學成分、作用靶點及分子機制，分析出本方18個化學成分主要調控TGF-β、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen activated protein kinase，MAPK）、PI3K/Akt、NF-κB、PPAR等信號通路及蛋白磷酸化、信號轉導等生物過程發揮抗肝纖維化作用，為探索本方抗纖維化藥理作用機制提供思路[40]。陳珺明等[41]分別使用二至丸、失笑散及其聯合治療膽管結扎誘導的膽汁淤積性肝纖維化模型大鼠，發現二至丸聯合失笑散對改善大鼠血清ALP和ALT活性、肝纖維化程度，提高尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）表達和降低纖溶酶原激活物抑制劑-1（plasminogen activator inhibitor-1，）mRNA表達優于2個單方。二至丸、失笑散及其聯合給藥的作用機制可能為調控uPA/PAI纖溶途徑，促使纖維組織降解，進而阻止肝纖維化的形成和進展。還有實驗證實，二至丸聯合柔肝抑纖飲治療血吸蟲性肝纖維化小鼠的血清肝功能指標和肝臟組織病理結構的改善程度明顯優于單獨使用柔肝抑纖飲組，提示二至丸具有協同增效作用[42]，為探索二至丸的保肝抗纖作用拓寬了研究思路。

3.2 六味地黃丸

六味地黃丸填精滋陰補腎，為平補肝腎陰虛之要方。方中重用熟地黃填精益髓為君藥；山茱萸、山藥肝、脾、腎3臟同補，共為臣藥；牡丹皮、澤瀉、茯苓瀉濕濁以促生精、清肝火以利養陰。諸藥合用，補瀉兼施，對于腎精不足的肝纖維化證治有一定優勢。

相關報道顯示，六味地黃丸可顯著降低CCl4誘導的肝纖維化模型大鼠的血清ALT活性和肝臟mRNA表達，提高肝組織α白蛋白mRNA表達，證明六味地黃丸可通過增加肝臟白蛋白合成及阻止HSCs活化進而緩解肝纖維化[43]。同樣基于CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型，王學敏等[44]發現六味地黃丸可顯著抑制的基因及其蛋白表達，降低促炎因子TNF-α和IL-1β表達，下調趨化因子單核細胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）和CXC趨化因子受體3表達水平，并顯著減輕肝組織內膠原纖維增生，通過抑制巨噬細胞激活實現抗肝纖維化形成作用。高脂喂養的肥胖大鼠經六味地黃丸治療后，血清C-反應蛋白、TNF-α、IL-6水平降低，肝臟SOD活性呈劑量相關性增加，證明其可減輕炎癥及氧化應激損傷以改善肝纖維化[45]。另外，六味地黃湯針對高糖高脂飲食結合小劑量鏈脲佐菌素注射大鼠的肝臟損傷具有修復作用[46]。

3.3 一貫煎

一貫煎滋養肝腎、疏肝理氣。其中君藥生地滋腎養肝；枸杞子滋水涵木，當歸補血養肝，沙參、麥冬滋養肺胃，共為臣藥；佐以川楝子疏肝泄熱。諸藥配伍，肝陰得養、肝氣得舒，可有效抑制肝纖維化進程中炎性反應和血管新生。

臨床研究顯示，加味一貫煎（沙參、生地黃、麥冬、當歸、枸杞子、川楝子、郁金、白芍）聯合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化肝腎陰虛證患者可發揮優于單獨使用恩替卡韋的抗肝纖維化作用，顯著減輕其臨床癥狀與體征、改善肝纖維化臨床相關指標、恢復肝功能[47]。研究發現，在2-乙酰氨基芴/CCl4誘導的肝纖維化大鼠中，一貫煎能夠阻止巨噬細胞M1極化，影響非經典Wnt信號通路的激活，并通過調節Wnt信號通路，抑制肝祖細胞向肌成纖維細胞分化，共同減輕肝臟炎癥反應并延緩肝硬化的進展[48]。另外，一貫煎可以提高胚胎肝干/祖細胞（fetal liver stem/progenitor cell，FLPC）移植治療肝纖維化的效果，該方可通過調節巨噬細胞活化狀態，促進FLPC向肝細胞的再生分化[49]。實驗證明，一貫煎及其有效成分可降低CCl4誘導的肝纖維化小鼠肝臟羥脯氨酸與α-SMA水平，并抑制I型膠原表達，減少膠原纖維沉積；同時一貫煎可下調內皮細胞標志物CD31、VEGF、VEGFR和缺氧誘導因子-1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）表達，通過抑制HIF-1α/VEGF信號通路，發揮抗血管生成作用，還可減少肝組織炎癥浸潤與壞死，綜合改善肝纖維化[50]。此外，Wang等[51]通過實驗證明，一貫煎可降低MCP-1、趨化因子受體2表達，抑制骨髓細胞向受損肝臟遷移，阻止肝祖細胞和成熟肝細胞增殖來改善CCl4誘導的肝纖維化。

綜上，從肝腎陰虛論治肝纖維化方劑如二至丸、六味地黃丸、一貫煎等可通過以下途徑改善肝纖維化：（1）調控uPA/PAI纖溶途徑，促使纖維組織降解；（2）抑制巨噬細胞炎性極化，抑制肝祖細胞轉分化為肌成纖維細胞，減少肝臟膠原蓄積；（3）調控TGF-β、MAPK、PI3K/Akt、NF-κB、PPAR等信號通路阻止HSCs細胞激活；（4）還可抑制HIF-1α/VEGF信號通路，發揮抗血管生成作用。

4 結語與展望

近年來雖然部分有效逆轉肝纖維化進程的有效藥物已被發現，但由于肝纖維化病因病機繁雜，且個體間存在較大差異，目前尚無公認特異有效的抗肝纖維化治療用藥應用于臨床。目前西醫針對肝纖維化的治療方法主要集中于病因治療和支持療法，而中醫藥與化學藥相比，其在治療肝纖維化時具有不可忽視的特色優勢，主要體現在中醫藥能夠依據患者的體質和病證選擇方藥，且傳統中藥復方本身具有多成分、多靶點、多途徑且毒性低的作用方式，通常能夠取得良好的臨床治療效果。通過回顧與總結近年來肝纖維化相關研究，中醫藥聯合應用治療肝纖維化具有療效顯著、減少藥物劑量與擴大適應證范圍等治療優勢。此外，應用針灸療法、穴位貼敷等中醫外治療法可通過調整臟腑氣血陰陽、提高機體的免疫功能，延緩肝纖維化進展；中西醫結合治療肝纖維化則能夠取長補短，實現辨證與辨病的有機結合，運用辨病思維來確診疾病，后依據患者個體差異所表現出的不同臨床表現及臨床檢查結果，辨析出證，隨證治之，以達到標本同治、相輔相成的作用。本文通過總結氣虛絡瘀、肝郁脾虛和肝腎陰虛常見肝纖維化證型相應常用效驗方劑的臨床及藥理學研究進展，歸納其特點及共有作用機制，有助為機制探索、臨床應用及實現更加合理可行有效的聯合用藥提供參考。

在以上提及的肝纖維化防治效驗方中，補陽還五湯和黃芪湯均可通過調控TGF-β1相關信號通路抑制HSCs細胞活化發揮抗肝纖維化作用，黃芪湯還可調節膽汁酸代謝緩解肝纖維化；四物湯、桃紅四物湯和當歸補血湯均能夠抑制肝內氧化應激及炎癥反應，其中四物湯調控膽酸代謝并維持腸內菌群平衡，桃紅四物湯可阻止肝細胞鐵死亡，當歸補血湯則通過減少vWF/CD31陽性微血管數量，以改善肝纖維化損傷。逍遙散和四逆散均可抑制HSCs細胞活化和促進ECM降解，有效減輕肝纖維化，逍遙散能夠減輕肝臟氧化應激，而四逆散可抑制病理性微血管生成并抑制肝細胞凋亡；此外，二至丸可通過調控uPA/PAI纖溶途徑促進纖維組織降解，一貫煎則可抑制HIF-1α/VEGF信號通路發揮抗血管生成作用（圖1）。值得注意的是，血虛型肝纖維化證治經方亦可抑制毛細血管纖維化和竇周血管化，表明在血虛血瘀型纖維化證治中，vWF等通路或與中醫血虛證型的內在關聯性。同時肝腎陰虛型肝纖維化方藥能夠有效阻止肝臟中骨髓來源的纖維化細胞增殖，抑制受損肝臟中祖細胞和肝細胞的增殖，這或許同腎主骨生髓中醫理論相契合。

肝纖維化病機其標在“瘀”，其本在“虛”。虛損本質為肝纖維化發生發展過程中肝臟功能降低乃至遷延至肝臟形質損傷，表現為肝細胞群功能衰退，肝實質細胞數目減少，肝血竇損傷及ECM沉積和肝竇毛細血管化等病理改變。肝臟具有“體陰而用陽”的生理特性，氣虛肝無以為用，血虛無以濡養肝體，肝氣無以疏泄則全身氣機不暢，加重血瘀，因而，筆者認為肝纖維化的治療應注重體用同調、標本同治，即活血化瘀的同時加以“扶正”，以取得更好的改善肝纖維化臨床療效。

綜上，本文總結了從虛論治肝纖維化的常用方及其臨床應用特點和藥理學機制研究進展。其中，從氣血虧虛論治的方劑不僅能夠抑制HSCs細胞的增殖與活化，影響其細胞命運，還可促進纖維化肝臟膽汁酸代謝恢復正常，調節肝臟功能血管生成，改善肝臟免疫微環境，發揮抗纖維化作用；治療肝腎陰虛的方劑可促使纖維組織降解并減少肝臟膠原蓄積，抗血管生成，其作用靶點維度廣泛更值得更深層次的機制探索。因此，本文歸納從虛論治肝纖維化的治療方劑及其現代藥理研究，開拓中醫藥研究思路，為臨床提供肝纖維化創新性治療策略。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Research progress on modern pharmacological effects of prescriptions for liver fibrosis from deficiency

LUO Ran-yi1, JIA Ke-xin1, ZHANG Lei2, SUN Rong2, XUE Xiao-yong1, QU Jiao-rong1, LIU Run-ping3, WU Jian-zhi1, LI Xiao-jiaoyang1

1. School of Life Science, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China 2. Institute of Advanced Medical Research, Shandong University, Shandong, Jinan 250012, China 3. School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100029, China

Hepatic fibrosis is characterized by inflammatory cell infiltration, hepatic stellate cell activation, extracellular matrix (ECM) deposition, and scar tissue formation, which is the key pathological process for the transformation of various chronic liver diseases to end-stage liver diseases. In recent years, many studies have reported the outstanding achievements of traditional Chinese medicine in the prevention and treatment of liver fibrosis. TCM also has a very distinctive diagnosis and treatment concept for liver fibrosis, which considers “deficiency” as the basic syndrome and pathogenesis of liver fibrosis, and focuses ondeficiency and collateral stasis, liver depression and spleen deficiency and liver-kidneydeficiency. According to the three common syndrome types above, their modern pharmacological research progress, corresponding commonly used prescriptions and clinical efficacy and potential pharmacological mechanisms including regulating the fate of HSCs, regulating bile acid metabolism, promoting ECM degradation, and reducing angiogenesis are summarized, providing new ideas for clinical application of traditional Chinese medicine in treatment of liver fibrosis.

liver fibrosis; traditional Chinese medicine;deficiency and blood stasis;deficiency and collateral stasis; liver depression and spleen deficiency; liver and kidneydeficiency

R285

A

0253 - 2670(2023)22 - 7554 - 10

10.7501/j.issn.0253-2670.2023.22.032

2023-05-12

國家自然科學基金資助項目（82274186）

羅苒藝，碩士研究生，研究方向為中醫藥治療肝缺血性再灌注及肝纖維化。E-mail: ranyi_luo@163.com

通信作者：李曉驕陽，教授，博士生導師，從事抗肝纖維化相關中藥藥理研究。E-mail: xiaojiaoyang.li@bucm.edu.cn

[責任編輯 趙慧亮]